α-Conotoxin AuIB TFA

α-Conotoxin AuIB TFA是α-Conotoxin AuIB（CAS 216299-21-7，货号：B5376）的三氟乙酸形式，其核心作用靶点为 α3β4 烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）与 GABAB 受体，下游关联 N 型电压门控钙通道（CaV2.2）；其对 α3β4 nAChR 以微摩尔效价实现特异性非竞争性拮抗，是目前已知唯一仅抑制该亚型的 α- 芋螺毒素，核心机制为 AuIB 的 Phe-9 残基与 β4 亚基 Loop D 区域的 Trp-59 形成 π-π 堆积作用、与 Lys-61 形成阳离子 -π 相互作用，二者构成特异性结合口袋，同时 Phe-9 可促进 AuIB 的 Cys2/8 与 α3 亚基的 Cys192/193 形成二硫键接触以稳定复合物，而 Pro-6 是维持其 3₁₀螺旋转角球状结构的必需残基（[P6A] 突变致结构破坏完全失活）、Gly-1 通过 N 端 NH₃⁺与 β4-Asp-172 形成盐桥（[G1A] 突变活性适度下降），且其丝带异构体（I-IV、II-III 二硫键连接）对 α3β4 nAChR 抑制效力更强并转为竞争性拮抗，[F9A] 突变体因丧失关键相互作用使抑制活性下降超 10 倍且亚型选择性改变（对 α9α10 弱抑制、α7 轻微增强）；其镇痛活性则通过激活 GABAB 受体间接抑制 CaV2.2 实现，该通路镇痛效价比 nAChR 抑制活性更强且在动物疼痛模型中显效，而 β4 亚基 Trp-59（保守）/Lys-61（亚型特异）口袋是其选择性识别 α3β4 nAChR 的关键（其他亚型如 β2 对应为 Thr，无法形成有效作用），为结构优化保留镇痛活性、降低 nAChR 相关副作用提供核心靶点。

参考文献：

[1] Grishin AA, Cuny H, Hung A, Clark RJ, Brust A, Akondi K, Alewood PF, Craik DJ, Adams DJ. Identifying key amino acid residues that affect α-conotoxin AuIB inhibition of α3β4 nicotinic acetylcholine receptors. J Biol Chem. 2013 Nov 29;288(48):34428-42. doi: 10.1074/jbc.M113.512582. Epub 2013 Oct 7. PMID: 24100032; PMCID: PMC3843058.