RMC-9805

RMC-9805（CAS 2922732-54-3）是 GTP 结合态 KRASG12D 的共价抑制剂，其先与细胞分子伴侣亲环蛋白 A（CypA）结合形成二元复合物，再通过 CypA 催化共价结合 GTP 结合态 KRASG12D—— 对 GTP 结合态 KRASG12D 的修饰率超 95%（二级速率常数 89.9 M⁻¹s⁻¹），对 KRASWT、KRASG12C、KRASG12E 的修饰率则分别低于 1%、18%、9%，同时与二者形成三元复合物。该三元复合物可阻断 KRASG12D 与 CRAF、RALGDS、PLCɛ等效应因子的蛋白相互作用，从而抑制致癌 RAS 信号。体外实验中，纳米级浓度的 RMC-9805 就能强效抑制 KRASG12D 突变癌细胞（如 AsPC-1、HPAC）的 ERK 磷酸化（pERK）及增殖，且在 KRASG12D 细胞中洗去药物后，仍能维持 24 小时以上的 RAS 信号抑制（RASWT 细胞则在 2 小时内出现信号恢复）。体内实验显示，小鼠口服 100mg/kg RMC-9805 时生物利用度为 11.3%，单剂量即可使 HPAC 胰腺癌异种瘤中 KRASG12D 的共价结合率在 8 小时达 88%（48 小时仍维持 81%），并抑制肿瘤内 DUSP6 表达超 80%；每日口服 100mg/kg 还能抑制 10 种非小细胞肺癌、9 种胰腺癌、7 种结直肠癌及 4 种胃腺癌的 KRASG12D 突变异种瘤生长，小鼠临床试验中其总缓解率达 60%、疾病控制率达 77%。

参考文献：

[1] Weller C, Burnett GL, Jiang L, Chakraborty S, Zhang D, Vita NA, Dilly J, Kim E, Maldonato B, Seamon K, Eilerts DF, Milin A, Marquez A, Spradlin J, Helland C, Gould A, Ziv TB, Dinh P, Steele SL, Wang Z, Mu Y, Chugh S, Feng H, Hennessey C, Wang J, Roth J, Rees M, Ronan M, Wolpin BM, Hahn WC, Holderfield M, Wang Z, Koltun ES, Singh M, Gill AL, Smith JAM, Aguirre AJ, Jiang J, Knox JE, Wildes D. A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RASG12D aspartic acid in tumors. Science. 2025 Jul 24;389(6758):eads0239. doi: 10.1126/science.ads0239. Epub 2025 Jul 24. PMID: 40705880.