LY2510924 acetate

LY2510924 acetate是LY2510924（CAS号：1088715-84-7）的醋酸盐形式。LY2510924是一种高亲和力的 CXCR4（C‑X‑C chemokine receptor type 4）拮抗剂，本质为环状九肽，结构序列为：Cyclo[Phe‑Tyr‑Lys(iPr)‑D‑Arg‑2‑Nal‑Gly‑D‑Glu‑Lys(iPr)‑NH₂]。其通过与 CXCR4 受体竞争性结合，阻断天然配体 SDF‑1（CXCL12）的结合及下游信号传导。LY2510924 主要调控 SDF‑1/CXCR4 轴下游的 PI3K/Akt 和 Ras/Raf/MAPK（ERK）级联，可浓度依赖性抑制 SDF‑1 诱导的 p‑ERK 和 p‑Akt 磷酸化。在人 CXCR4 重组系统中测得 IC₅₀ = 0.36 ± 0.07 nM，对鼠 CXCR4 的 IC₅₀ = 17.53 ± 8.25 nM，人源亲和力约为鼠源的 35 倍。

细胞实验中常用于U937、Namalwa、A498、A549、HCT116、HeLa、U87.CD4.CXCR4、MM.1S 及 CCR5/ACKR3表达细胞等，在竞争结合、信号转导和迁移实验中的工作浓度大致分布于 0.01 nmol/L–10 μmol/L，并常作为 [¹⁸F]AlF‑NOTA‑SC PET 探针的 self‑block 对照。

动物实验多采用皮下或尾静脉异种移植瘤模型，用于“治疗干预”而非造模，包括非霍奇金淋巴瘤 Namalwa、肾癌 A498、肺癌 A549、结肠癌 HCT116 皮下移植瘤，以及 MDA‑MB‑231 乳腺癌实验性肺转移模型（既有肿瘤接种前 24 h 预给药，也有接种后 24 h 起始给药，用于评估对转移启动与定植的影响）。常用给药方案为 SCID/NMRI 小鼠皮下注射 0.1、0.3、1、3 mg/kg BID 或 0.6 mg/kg QD，其中 3 mg/kg BID 在多种实体瘤和 MDA‑MB‑231 肺转移模型中可显著抑制肿瘤生长或减少转移灶数。

PK 方面，SD 大鼠、Beagle 犬和 Cynomolgus 猴皮下 0.5–1 mg/kg 给药（IV/SC 交叉）显示犬、猴 LY2510924 终末半衰期分别约 3.2 h 和 3.3 h。临床 I 期（晚期实体瘤，45 例，NCT01391130 系列）采用每日皮下注射、28 天一个周期，剂量递增至 1.0 / 2.5 / 5.0 / 10 / 20 / 30 mg/day，MTD 为 20 mg/day（30 mg/day 队列出现 2 例 G3 中性粒细胞升高 DLT），推荐 II 期剂量（RP2D）为 20 mg/day，生物有效剂量（BED）为 2.5 mg/day（在该剂量下受体占有率 ≥96.9%，并伴有 CD34⁺ 细胞动员和 ANC 显著升高）。20 mg/day 条件下，第 28 天平均 Cmax ≈ 716 ng/mL、AUCₜ ≈ 3,800 ng·h/mL、t₁/₂≈ 9.16 h，血浆暴露量约为 NHL 异种移植模型抑瘤 IC₅₀ 的 4 倍。在 LY2510924 衍生物 [¹⁸F]AlF‑NOTA‑SC PET 显像的临床前研究中，U87.CD4.CXCR4 移植瘤 SUVmean = 3.04 ± 0.65，MM.1S 移植瘤 SUVmean = 1.95 ± 0.11，均可被 AMD3100（5 mg/kg i.p.）竞争阻断。

参考文献：

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