JANEX-1

Janex-1是一种ATP竞争性的JAK3特异性抑制剂，IC50值为78 μM [1]。

Janus激酶3（JAK3）是属于Janus激酶家族的酪氨酸激酶。通过共同的γ侧链，JAK3与Ⅰ型细胞因子受体相互作用，为受体提供酶活性。当配体结合到受体上，受体的构象发生变化，激活JAK3，由此引发下游信号。JAK3与肌动蛋白结合蛋白villin相互作用，随后促进细胞骨架重构和粘膜创伤修复。

在人类淋巴B细胞系中，Janex-1显著抑制JAK3的活性，但不影响其他类型的酪氨酸激酶，包括Janus家族酪氨酸激酶JAK1和JAK2、ZAP / SYK家族酪氨酸激酶SYK、TEC家族酪氨酸激酶BTK、Src家族酪氨酸激酶LYN。研究表明，Janex-1对JAK3的抑制是高度特异的[1]。Janex-1预处理的小鼠胰岛细胞显示出对细胞因子毒性的抗性，降低一氧化氮合酶（iNOS）的表达，从而影响一氧化氮（NO）的生成及随后的胰岛损伤。该作用的分子机制是，Janex-1通过抑制JAK3和其它信号转导，抑制iNOS的表达[2]。

在1型糖尿病NOD小鼠模型中，处理25周后，60％的对照组小鼠变为糖尿病。然而，注射Janex-1(100 mg/kg/day)10到25周，只有9％的小鼠成为糖尿病。1型糖尿病是由JAK3和下游信号引起的，糖尿病发病的抑制表明Janex-1可以抑制JAK3 [3]。

参考文献：
[1] Sudbeck E A et al. , Structure-based Design of Specific Inhibitors of Janus Kinase 3 as Apoptosis-inducing Antileukemic Agents. Clinical cancer research. 2007, 5: 1569-1582.
[2] Lv N et al. , JANEX-1, a JAK3 inhibitor, protects pancreatic islets from cytokine toxicity through downregulation of NF-B activation and the JAK/STAT pathway. Experimental cell research. 2009, 315 (12): 2064-2071.
[3] Cetkovic-Cvrlje M et al. , Targeting JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice. Clinical immunology. 2003, 106: 213-225.