Decitabine (NSC127716, 5AZA-CdR)

地西他滨（CAS号2353-33-5）是核苷类 DNA 甲基转移酶（DNMT）抑制剂，主要作用靶点为 DNMT1（维持 DNA 甲基化关键酶），细胞层面 IC₅₀集中在 10~100 nM，低剂量（10~100 nM）以免疫调节为主，高剂量（≥1 μM）具有细胞毒性；临床用于治疗国际预后评分系统（IPSS）中危 - 高危骨髓增生异常综合征（MDS），静脉注射剂量为 15 mg/m²、每日 1 次、连续 5 天为 1 周期（每 4 周重复），也可低剂量联合抗 PD-1 抗体用于复发 / 难治经典霍奇金淋巴瘤及晚期实体瘤（胃癌、食管癌等），能逆转免疫治疗耐药，安全性良好，无明显骨髓抑制。

地西他滨通过不依赖于DNA甲基化的转录后机制增加γ-球蛋白的表达，从而能够掺入到DNA中，在靶向DNA甲基化的胞嘧啶位点与DNA甲基转移酶形成不可逆的共价键。据报道，decitabine在重新激活表观遗传学上沉默的肿瘤抑制基因方面具有实质性功效。在结肠癌细胞系HCT116和RKO中，decitabine分别增加未甲基化的hMLH1和MGMT启动子上组蛋白H3赖氨酸9乙酰化：甲基化的比率。在T24膀胱癌细胞中，decitabine可以增加未甲基化的p14启动子上组蛋白H3赖氨酸9的乙酰化和组蛋白H3赖氨酸4的甲基化。

参考文献：

[1] Issa JP, Garcia-Manero G, Giles FJ, Mannari R, Thomas D, Faderl S, Bayar E, Lyons J, Rosenfeld CS, Cortes J, Kantarjian HM. Phase 1 study of low-dose prolonged exposure schedules of the hypomethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine) in hematopoietic malignancies. Blood. 2004 Mar 1;103(5):1635-40. doi: 10.1182/blood-2003-03-0687. Epub 2003 Nov 6. PMID: 14604977.

[2] Scott SA, Dong WF, Ichinohasama R, Hirsch C, Sheridan D, Sanche SE, Geyer CR, Decoteau JF. 5-Aza-2'-deoxycytidine (decitabine) can relieve p21WAF1 repression in human acute myeloid leukemia by a mechanism involving release of histone deacetylase 1 (HDAC1) without requiring p21WAF1 promoter demethylation. Leuk Res. 2006 Jan;30(1):69-76. doi: 10.1016/j.leukres.2005.05.010. Epub 2005 Jul 25. PMID: 16043219.

[3] Kantarjian H, Oki Y, Garcia-Manero G, Huang X, O'Brien S, Cortes J, Faderl S, Bueso-Ramos C, Ravandi F, Estrov Z, Ferrajoli A, Wierda W, Shan J, Davis J, Giles F, Saba HI, Issa JP. Results of a randomized study of 3 schedules of low-dose decitabine in higher-risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 2007 Jan 1;109(1):52-7. doi: 10.1182/blood-2006-05-021162. Epub 2006 Aug 1. PMID: 16882708.

[4]  Stresemann C, Lyko F. Modes of action of the DNA methyltransferase inhibitors azacytidine and decitabine. Int J Cancer. 2008 Jul 1;123(1):8-13. doi: 10.1002/ijc.23607. PMID: 18425818.

[5] Han P, Hou Y, Zhao Y, Liu Y, Yu T, Sun Y, Wang H, Xu P, Li G, Sun T, Hu X, Liu X, Li L, Peng J, Zhou H, Hou M. Low-dose decitabine modulates T-cell homeostasis and restores immune tolerance in immune thrombocytopenia. Blood. 2021 Aug 26;138(8):674-688. doi: 10.1182/blood.2020008477. PMID: 33876188; PMCID: PMC8394906.

[6] Li X, Li Y, Dong L, Chang Y, Zhang X, Wang C, Chen M, Bo X, Chen H, Han W, Nie J. Decitabine priming increases anti-PD-1 antitumor efficacy by promoting CD8+ progenitor exhausted T cell expansion in tumor models. J Clin Invest. 2023 Apr 3;133(7):e165673. doi: 10.1172/JCI165673. PMID: 36853831; PMCID: PMC10065084.