Tie2 kinase inhibitor

IC50：一种可逆的和选择性的Tie2抑制剂，IC50为0.25 μM，其选择性比p38高200倍。

遗传研究已经确定Tie受体（Tie1 & Tie2）对内皮组织的发育和功能具有重要作用，包括促进存活、成熟和血管的功能完整性。Tie2 kinase inhibitor通过抑制Tie2阻断血管形成，并预期以这种方式破坏肿瘤的生长和血管生成。[1]

体外：在人主动脉内皮细胞中，Tie2 kinase inhibitor对Tie2自磷酸化表现出显著的抑制作用，并剂量依赖性地破坏其下游信号转导。此外，Tie2 kinase inhibitor适度抑制HEL细胞中Tie2酪氨酸激酶活性，IC50为232 nM。[2，3]

体内：采用血管生成基底膜小鼠模型进行体内研究。25和50 mg/kg (i.p., b.i.d)剂量的Tie2 kinase inhibitor分别减少41％和70％血管生成。在MOPC-315浆细胞瘤异种移植模型中，Tie2 kinase inhibitor剂量依赖性地适当抑制裸鼠中的肿瘤生长。[4]

临床试验：对患者进行I期研究，用低或中等-1国际预后评分系统风险MDS评估Tie2 kinase inhibitor的安全性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和初步反应。结果发现，这种化合物耐受性良好，并具有足够的活性。进一步研究的推荐剂量为1,200 mg，每天一次。[5]

参考文献：
[1] LaGreca S, Arcari J, Baker D, Borzillo G, Chen J, Clark T, Cohen B, Hungerford W, Kakar S, Kanter A, Knauth K, Lu Y, Martinez-Alsina L, Marx M, Patel N, Soderstrom C, Tkalcevic G, Thompson C, Troutman M, Vincent P, Wessel M.  Identification of selective, orally active Tie2 kinase inhibitors and discovery of CE-245,677 and PF-371,989. Cancer Res. 2007 May; 67: 3259.
[2] Liu L , Lina T, Coleb A, Wenc R, Zhao L, Bresciab MR, Jacoba B, Hussainb Z, Appella K, Hendersonb I, Webba M.  dentification and characterization of small-molecule inhibitors of Tie2 kinase. FEBS Lett. 2008 Mar; 582(5): 785-91.
[3] Semones M, Feng Y, Johnson N, Adams JL, Winkler J, Hansbury M.  Pyridinylimidazole inhibitors of Tie2 kinase. Bioorg Med Chem Lett. 2007 Sep; 17(17): 4756-60.
[4]Hasenstein JR, Kasmerchak K, Buehler D, Hafez GR, Claery K, Moody JS, Kozak KR.  Efficacy of Tie2 receptor antagonism in angiosarcoma. Neoplasia 2012 Feb;14(2):131-40.
[5] Garcia-Manero G, Khoury HJ, Jabbour E, Lancet J, Winski SL, Cable L, Rush S, Maloney L, Hogeland G, Ptaszynski M, Calvo MC, Bohannan Z, Kantarjian H, Komrokji R.  A phase I study of oral ARRY-614, a p38 MAPK/Tie2 dual inhibitor, in patients with low or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes. Clin Cancer Res. 2015 Mar 1;21(5):985-94.