(S)-Crizotinib

(S)-crizotinib（CAS号 1374356-45-2）选择性地抑制MTH1的催化活性，IC50值为72 nM。而临床上使用的(R)-crizotinib是无活性的，IC50值为1375 nM。直接结合实验（ITC）表明，(S)-crizotinib与MTH1的亲和性比(R)-crizotinib高16倍。通过测定底物的Km浓度，测得(S)-crizotinib与MTH1作用底物8-oxo-dGTP/2-OH-dATP的IC50值分别为330 nM和408 nM。(S)-crizotinib与SCH51344效果相似，有效地抑制了SW480细胞和KRAS突变的PANC1细胞的集落形成。体外Kd测量表明，(S)-crizotinib对ALK、MET和ROS1的作用比(R)-crizotinib弱。(S)-crizotinib对SW480细胞的增值没有显著效果，但对SV40T和KRASV12细胞是高毒性的。相比于(R)-crizotinib，(S)-crizotinib可以有效地稳定MTH1。细胞内热变动分析验证了BJ-KRASV12细胞中(S)-crizotinib和(R)-crizotinib具有不同的靶点。(S)-crizotinib可以诱导DNA单链断裂的增加，在人结肠癌细胞中激活DNA修复，在动物模型中有效抑制肿瘤的生长，这是通过抑制MTH1从而扰乱核苷酸池动态平衡的结果。

在小鼠异种移植模型中，(S)-crizotinib，而非(R)-enantiomer，能够抑制肿瘤的整体发展并特异性地减少超过50%的肿瘤体积。

参考文献：
1. Huber KVM, Salah E, Radic B, et al. Stereospecific targeting of MTH1 by (S)-crizotinib as an anticancer strategy. NATURE,2014;508:222-227