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(S)-Crizotinib

(S)-Crizotinib

Catalog No.

A8802

MTH1抑制剂

组合的产品项目
规格	价格	库存
10mM (in 1mL DMSO)	￥ 590.00	现货
5mg	￥ 636.00	现货
50mg	￥ 3,181.00	现货

电话: 021-55669583

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背景
文献引用
化学属性
试验操作
生物活性
质量控制

背景

(S)-crizotinib选择性地抑制MTH1的催化活性，IC50值为72 nM。而临床上使用的(R)-crizotinib是无活性的，IC50值为1375 nM。直接结合实验（ITC）表明，(S)-crizotinib与MTH1的亲和性比(R)-crizotinib高16倍。通过测定底物的Km浓度，测得(S)-crizotinib与MTH1作用底物8-oxo-dGTP/2-OH-dATP的IC50值分别为330 nM和408 nM。(S)-crizotinib与SCH51344效果相似，有效地抑制了SW480细胞和KRAS突变的PANC1细胞的集落形成。体外Kd测量表明，(S)-crizotinib对ALK、MET和ROS1的作用比(R)-crizotinib弱。(S)-crizotinib对SW480细胞的增值没有显著效果，但对SV40T和KRASV12细胞是高毒性的。相比于(R)-crizotinib，(S)-crizotinib可以有效地稳定MTH1。细胞内热变动分析验证了BJ-KRASV12细胞中(S)-crizotinib和(R)-crizotinib具有不同的靶点。(S)-crizotinib可以诱导DNA单链断裂的增加，在人结肠癌细胞中激活DNA修复，在动物模型中有效抑制肿瘤的生长，这是通过抑制MTH1从而扰乱核苷酸池动态平衡的结果。

在小鼠异种移植模型中，(S)-crizotinib，而非(R)-enantiomer，能够抑制肿瘤的整体发展并特异性地减少超过50%的肿瘤体积。

参考文献：
1. Huber KVM, Salah E, Radic B, et al. Stereospecific targeting of MTH1 by (S)-crizotinib as an anticancer strategy. NATURE,2014;508:222-227

文献引用

化学属性

Physical Appearance	A solid
Storage	Store at -20°C
M.Wt	450.34
Cas No.	877399-52-5;1374356-45-2
Formula	C21H22Cl2FN5O
Solubility	≥33.33 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥8.58 mg/mL in EtOH with ultrasonic
Chemical Name	3-[(1S)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)pyridin-2-amine
SDF	Download SDF
Canonical SMILES	CC(C1=C(C=CC(=C1Cl)F)Cl)OC2=C(N=CC(=C2)C3=CN(N=C3)C4CCNCC4)N
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

试验操作

细胞实验[1]：
细胞系	BJ、H1437、H2122、H23、H358、H460、HCT116和U2OS细胞
溶解方法	在DMSO中的溶解度>10 mM。为了获得更高的浓度，可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月。
反应条件	BJ、SV40T、RASV12细胞（5 μM，3 h）；U2OS细胞（5 μM，24 h）
应用	(S)-crizotinib选择性地抑制MTH1的催化活性，IC50值为72 nM，而临床上使用的R异构体是无效的，IC50值为1375 nM。此外，直接结合实验（ITC）表明，与R异构体相比，(S)-crizotinib对MTH1有16倍更高的亲和力。通过测定底物的Km浓度，(S)-crizotinib和MTH1的底物8-oxo-dGTP / 2-OH-dATP的平均IC50值分别为330 nM和408 nM。(S)-crizotinib有效抑制SW480细胞和KRAS突变的PANC1细胞的集落形成，与SCH51344效果相似。此外，体外Kd测量表明，(S)-crizotinib对既定靶点ALK、MET和ROS1的效果不如(R)-crizotinib。(S)-crizotinib对SW480细胞的增殖没有显著影响，而对SV40T和KRASV12细胞具有最大的细胞毒性。在人结肠癌细胞中，(S)-crizotinib诱导DNA单链断裂的增加，激活DNA修复。在动物模型中，(S)-crizotinib通过抑制MTH1，扰乱核苷酸池的动态平衡，从而有效抑制肿瘤生长。
动物实验[1]：
动物模型	SCID小鼠（雌性，5-6周龄）
剂量	25 mg/kg/day，皮下注射；50 mg/kg/day，口服给药
应用	体内小鼠异种移植研究表明，(S)-crizotinib，而非其R异构体，能够损害整体肿瘤进展，特异性减少超过50%的肿瘤体积。
注意事项	请测试所有化合物在室内的溶解度，实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的，属于正常现象。
References: 1. Huber KVM, Salah E, Radic B, et al. Stereospecific targeting of MTH1 by (S)-crizotinib as an anticancer strategy. NATURE,2014;508:222-227

生物活性

描述	(S)-Crizotinib，crizotinib的(S)型异构体，是一种有效的MTH1（NUDT1)抑制剂，非细胞试验中IC50值为72 nM。
靶点	MTH1
IC50	72 nM