AK-1690

AK‑1690 （CAS号：2984505-88-4）是首个报道的高效、高选择性的 STAT6 PROTAC 降解剂，以 STAT6 作为多种肿瘤和免疫相关疾病的潜在靶点为出发点设计。其结构由对 STAT6 SH2 结构域具有高亲和力的小分子配体 AK‑068（CAS号：2982851-09-0，STAT6 结合 Ki≈6 nM，较 STAT5 至少 >85 倍选择性）与 CRBN E3 连接酶配体（来那度胺类似物，Lenalidomide-I ，CAS号：2207541-30-6）通过含炔基的醚键连接子7-Bromohept-1-yne（CAS号：81216-14-0）偶联而成。AK‑1690 通过同时结合 STAT6 与 CRBN，招募泛素化系统，将 STAT6 特异性标记为蛋白酶体降解底物，从而实现“降解而非单纯抑制”的表观遗传调控方式；其设计确保对 IKZF1/3 等 CRBN 经典底物基本无影响，展现出优异的靶点与底物选择性。已解析的 STAT6–AK‑1690 共晶结构进一步为这一结合模式与降解机制提供了结构学依据。

在细胞水平，AK‑1690 对 STAT6 蛋白表现出极强的降解能力和高度选择性。常用 MV4;11 白血病细胞、人外周血单个核细胞（PBMC）以及霍奇金淋巴瘤 L1236 细胞系，处理时间通常为 12–24 小时。在 MV4;11 细胞中，AK‑1690 的降解半效浓度 DC₅₀ 低至 1 nM，最大降解效率 Dmax 可超过 95%；在人 PBMC 中 DC₅₀ 约 80 nM，Dmax 亦可达到 >90%。蛋白质组学结果显示，在 5 μM 处理 18 小时条件下，AK‑1690 在全蛋白组水平上几乎仅显著影响 STAT6，而在 10 μM 条件下对其他 STAT 家族成员几乎无可检测的改变，充分证明了其作为 STAT6 专一性 PROTAC 工具分子的优势。

在动物体内模型中，AK‑1690 同样展现出快速而持久的 STAT6 耗竭效果及良好的药物代谢稳定性。Balb/c 小鼠单次腹腔注射 200 mg/kg 后，于 2、6、24 小时取肝脏和肺组织检测：肝脏中STAT6 在给药 2 小时即被耗竭超过 90%，并可持续维持至 24 小时；肺组织中 STAT6 在 6 小时时降解率超过 90%，2 小时与 24 小时的耗竭程度亦均在 70% 以上。多物种微粒体和血浆稳定性试验证实 AK‑1690 体外代谢稳定性优异。

综合来看，AK‑1690 不仅是研究 STAT6 在肿瘤及其他人类疾病中功能的有力化学工具，也为后续进一步优化 STAT6 靶向降解药物提供了极具潜力的先导化合物。

参考文献：

[1] Kaneshige A, Yang Y, Bai L, Wang M, Xu R, Mallik L, Chinnaswamy K, Metwally H, Wang Y, McEachern D, Tošović J, Yang CY, Kirchhoff PD, Meagher JL, Stuckey JA, Wang S. Discovery of AK-1690: A Potent and Highly Selective STAT6 PROTAC Degrader. J Med Chem. 2025 Mar 13;68(5):5125-5151. doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c01009. Epub 2024 Sep 23. PMID: 39311434.