Panobinostat Lactate

Panobinostat Lactate（帕比司他，别名LBH589，CAS号960055-56-5）是一种广谱组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，核心作用为强效抑制HDAC家族几乎所有亚型的酶活性（IC50值处于低纳摩尔范围），其中对HDAC6的抑制可导致热休克蛋白90（HSP90）发生过度乙酰化，进而抑制其分子伴侣功能，促进钙调神经磷酸酶催化亚基PPP3CA的蛋白酶体降解，同时可通过下调RNF20/RNF40/WAC E3泛素连接酶复合物的表达，耗竭组蛋白H2B在120位赖氨酸的单泛素化（H2BK120ub1），还可抑制NF-κB信号通路、阻断破骨细胞分化形成，与蛋白二硫键异构酶（PDI）抑制剂联用时能协同上调内质网应激通路关键效应因子ATF3、DDIT3/CHOP、DNAJB1的转录表达，最终在血液系统恶性肿瘤中发挥抗增殖、促凋亡的治疗活性。

在体外细胞实验中，该药物对多发性骨髓瘤（MM）细胞系KMS11、OPM2、MM.1S BzR、ANBL6的单药EC50分别为11.3nM、16.6nM、20.9nM、12.0nM，与1μM PDI抑制剂LTI6426联用后EC50分别降至1.5nM、0.6nM、0.7nM、1.9nM，对肿瘤细胞的杀伤敏感性提升6.3-30倍，而对正常人外周血单个核细胞（PBMCs）无协同毒性，单药EC50为9.6nM；对MLL重排急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞系SEM、KOPN8，5nM浓度作用4天即可显著诱导细胞生长停滞与凋亡，对原代婴儿ALL患者细胞，5-10nM作用48h即可呈时间和剂量依赖性诱导凋亡，且该有效浓度范围对正常B细胞无明显细胞毒性，具备良好的治疗窗口。

在动物实验中，该药物均用于恶性血液肿瘤模型的治疗研究，而非疾病模型诱导，常用模型包括MLL重排ALL的NSG小鼠异种移植模型（细胞系或原代患者细胞来源）、蛋白酶体抑制剂耐药MM的NSG小鼠异种移植模型、MM的NOD/SCID小鼠皮下异种移植模型，同时也应用于小鼠骨髓来源破骨细胞分化模型以评估其骨保护作用；体内有效治疗剂量方面，ALL模型中5mg/kg腹腔注射（5天给药、2天停药的间歇方案）可显著延长荷瘤小鼠生存期、降低白血病负荷，MM模型中4-20mg/kg腹腔注射（每周3次或21天周期内间歇给药）单药即可抑制肿瘤生长，与LTI6426、硼替佐米或FK506联用可进一步提升体内抗肿瘤疗效，且低剂量给药时耐受性良好，无显著体重下降等严重毒性。

在临床应用中，该药物已获美国FDA和欧洲EMA批准用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗，获批方案为与硼替佐米、地塞米松联用，临床常用口服给药剂量为20mg，可在人体内实现纳摩尔级的血药峰浓度以发挥治疗作用，尤其对高PPP3CA表达的硼替佐米耐药患者具备潜在治疗获益。

参考文献：

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