PF-670462

PF-670462 是一种有效的和选择性的CK1ε及CK1δ抑制剂，IC50 值分别为80 nM 和13 nM [ 1 ] 。

CK1ε及CK1δ属于酪蛋白激酶1 家族，是丝氨酸/苏氨酸选择性酶，在调节昼夜节律中发挥重要作用[ 1 ]。

在GFP 标记的PER3 与人CK1ε酶共转染的COS-7 细胞中，PF-670462 浓度依赖性地抑制PER3 的核易位[2]。在从WT小鼠获得的原发性肺成纤维细胞中，PF-670462剂量依赖性地显著延长昼夜节律周期。用1 μM 剂量，WT 成纤维细胞中的周期延长至33 h [ 3 ] 。

在WT、Ck1ε/及 Ck1εtau小鼠中，PF-670462 (10 mg/kg/d)在所有三个基因型中显著地延长活动节律的周期(WT:0.44 h 、Ck1εtau:0.39 h 、Ck1ε/:0.42 h)。在WT 小鼠中，活动开始在24 d 治疗后10.4 h发生 。此外，PF-670462 在WT 和Ck1ε/小鼠中引起相同的周期延长，这表明了CK1δ对昼夜节律周期的效果[ 3 ]。

参考文献：
[1]. Walton KM, Fisher K, Rubitski D, et al. Selective inhibition of casein kinase 1 epsilon minimally alters circadian clock period. J Pharmacol Exp Ther, 2009, 330(2): 430-439.

[2]. Badura L, Swanson T, Adamowicz W, et al. An inhibitor of casein kinase I epsilon induces phase delays in circadian rhythms under free-running and entrained conditions. J Pharmacol Exp Ther, 2007, 322(2): 730-738.

[3]. Meng QJ, Maywood ES, Bechtold DA, et al. Entrainment of disrupted circadian behavior through inhibition of casein kinase 1 (CK1) enzymes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(34): 15240-15245