PF-04217903 methanesulfonate

PF-04217903是c-Met激酶的ATP-竞争性小分子抑制剂，Ki值为4.8 nM [1]。

c-Met激酶是一种受体酪氨酸激酶（RTK），在胚胎发育和伤口愈合中发挥关键作用。配体肝细胞生长因子（HGF）激活c-Met，引发严重的生物学反应，它们共同作用引起侵袭性生长。在癌症中，c-MET的异常活化与肿瘤生长、新血管生成和不良预后相关。PF-04217903是c-Met的高度选择性抑制剂，在c-Met激活的肿瘤模型中具有抗肿瘤活性，c-Met激活的机制有：c-Met基因扩增、HGF / c-Met自分泌环的形成或c-Met过表达[1]。

与其他150种激酶相比，PF-04217903对c-Met激酶表现出超过1000倍的更大选择性。在人肿瘤和内皮细胞系如GTL-16、H1993和HT29细胞中，PF-04217903抑制c-Met的平均IC50值为7.3 nM。 PF-04217903可抑制某些突变的c-Met，例如R988C、V1092I 、H1094R和T11010I，IC50值分别为6.4 nM、16 nM、3.1 nM、24 nM和6.7 nM。除此之外，PF-04217903抑制c-Met扩增的GTL-16和H1993细胞的增殖，IC50值分别为12和30 nM。在GTL-16细胞中，PF-04217903 可以诱导细胞凋亡[1,2]。

在注射GTL-16肿瘤的小鼠中，给药PF-04217903剂量依赖性的抑制c-Met磷酸化，显示出抗肿瘤效果。它抑制c-Met磷酸化的EC50值为10 nM，抑制肿瘤生长的EC50值为13 nM。此外，研究发现，PF-04217903可以影响c-Met的下游信号转导，例如AKT、STAT5和Gab-1 [1]。

参考文献：
[1] Zou H Y, Li Q, Lee J H, et al.  Sensitivity of selected human tumor models to PF-04217903, a novel selective c-Met kinase inhibitor. Molecular cancer therapeutics, 2012, 11(4): 1036-1047.
[2] Cui J J, McTigue M, Nambu M, et al.  Discovery of a Novel Class of Exquisitely Selective Mesenchymal-Epithelial Transition Factor (c-MET) Protein Kinase Inhibitors and Identification of the Clinical Candidate 2-(4-(1-(Quinolin-6-ylmethyl)-1 H-[1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] pyrazin-6-yl)-1 H-pyrazol-1-yl) ethanol (PF-04217903) for the Treatment of Cancer. Journal of medicinal chemistry, 2012, 55(18): 8091-8109.