PDK1 inhibitor

PDK1抑制剂是有效的PDK1选择性抑制剂，可作为潜在的抗癌药物。GSK 2334470是PDK1抑制剂，对PDK1和CHEMBL1172241的IC50值分别为0.00251 M和0.085 M[1]。

PDPK1全称为3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1，参与AKT/PKB以及多种其它AGC激酶激活，包括PKC、S6K和SGK[2]。PDPK1在多种生长因子与激素（包括胰岛素信号）激活的信号通路中起着重要作用。PDPK1与膜磷脂相互作用，从而作用于PI3K下游[3]。PI3K通过磷酸化磷脂酰肌醇，从而合成3,4-二磷酸磷脂酰肌醇和3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇以间接调节PDPK1[4]。然而，PDPK1具有组成型活性，不一定总需要磷脂酰肌醇。只有细胞膜上某些底物（包括AKT）的激活需要磷脂酰肌醇，而PDPK1不需要通过结合膜脂来磷酸化细胞质中的大多数底物。PDK1参与黑色素瘤发生发展过程[5]。许多致癌突变诱导PDK1靶标活化，包括Akt、S6K（p70核糖体S6激酶）和SGK（血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶）。

GSK2334470更有效抑制在细胞溶质中（相对于质膜上）被激活的PDK1底物。同样，在PDK1突变体敲入的胚胎干细胞中，免疫印迹测得其与磷酸肌醇的作用不如野生型细胞，而GSK2334470可以抑制Akt活化[6]。GSK2334470也抑制RSK2（p90核糖体S6激酶2）的T型环磷酸化及活化，而RSK2是另一个PDK1靶点，被ERK（细胞外信号调节激酶）通路所激活[7]。GSK2334470用于探讨PDK1相关的生理过程。因此，GSK2334470比其它已报道的PDK1抑制剂具有更特异的作用。

参考文献：
1. MurphyST. et al. Discovery of novel, potent, and selective inhibitors of 3-phosphoinositide-dependent kinase (PDK1). J Med Chem. 2011, 54(24):8490-500.
2. Mora A, Komander D, van Aalten DM, Alessi DR. "PDK1, the master regulator of AGC kinase signal transduction". Semin. Cell Dev. Biol. 2004,15 (2): 161-70.
3. Vanhaesebroeck B, Alessi DR. "The PI3K-PDK1 connection: more than just a road to PKB". Biochem. J. 2000, 346 (3): 561-76.
4. Frdin M, Antal TL. Et al. "A phosphoserine/threonine-binding pocket in AGC kinases and PDK1 mediates activation by hydrophobic motif phosphorylation". EMBO J. 2002, 21 (20): 5396-407.
5. Scortegagna, M.. et al. "Genetic inactivation or pharmacological inhibition of Pdk1 delays development and inhibits metastasis of BrafV600E::Pten-/- melanoma". Oncogene.2013.
6. Ayaz NAJAFOV. Characterization of GSK2334470, a novel and highly specific inhibitor of PDK1. Biochem. J. (2011) 433, 357-369.
7. Tamguney, T. et al. Analysis of 3-phosphoinositide-dependent kinase-1 signaling and function in ES cells. Cell ,2008, 314, 2299–2312.