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Motesanib

莫特塞尼
Catalog No.
A3632
Flk-1/Flt-4/PDGFR-/c-Kit抑制剂
组合的产品项目
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A

背景

Motesanib Diphosphate(AMG-706)是有效的ATP竞争性VEGFR1/2/3抑制剂,相应IC50值为2 nM、3 nM和6 nM[1]。

血管内皮生长因子(VEGF)是一种重要的信号蛋白,参与血管形成(循环系统形成)和血管新生(既已存在的血管进一步生长形成新血管)。Motesanib(AMG 706)是口服的血管激酶小分子抑制剂,可以拮抗VEGF受体、血小板衍生生长因子受体以及干细胞因子受体。

体外:Motesanib Diphosphate广泛地抑制人类VEGFR家族,比对EGFR、Src和p38激酶的选择性高1000倍以上。Motesanib Diphosphate显著抑制VEGF诱导的HUVEC细胞增殖,其IC50值为10 nM,但对bFGF诱导的增殖影响不大,其IC50值大于3000 nM。Motesanib Diphosphate也有效抑制PDGF诱导的增殖和SCF诱导的c-kit磷酸化,相应IC50值为207 nM和37 nM,但对EGF诱导的EGFR磷酸化和A431细胞活力没有影响[1]。虽然Motesanib Diphosphate单独给药对HUVEC细胞生长几乎没有抗增殖作用,但可以显著增加细胞对分次放射的敏感度[2]。

体内:在大鼠角膜模型中,口服给予AMG 706可有效抑制VEGF诱导的血管新生,并诱导A431异种移植物消退。AMG 706具有良好的耐受性,对动物体重或健康状况没有显著影响。在一项肿瘤异种移植物组织学分析中,AMG 706促进内皮细胞凋亡,减少血管面积,最终促进肿瘤细胞凋亡。综上所述,AMG 706是一种具有口服生物利用度的和耐受性良好的多激酶抑制剂,有望用于治疗人恶性肿瘤(目前正处于临床研究阶段)[1]。

临床试验:Motesanib最初被研究用于治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。II期临床试验表明,当Motesanib和Bevacizumab分别与Paclitaxel或Carboplatin联合用药时,两者对晚期非鳞状非小细胞肺癌的疗效相当。然而,一项后续的和更详细的III期临床试验表明,Motesanib对NSCLC无效。第二个III期临床试验于2012年启动,此试验主要募集亚洲患者(基于亚群分析),但也未能达到其主要终点。Motesanib有望作为乳腺癌的一线治疗药物,因而对其进行了一项II期临床试验评估,但此项研究并没有发现可以支持进一步研究的证据。Motesanib用于治疗持续性或复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的II期临床试验也以失败告终。此外,在2项独立的II期临床试验中,Motesanib对甲状腺癌显示出良好的疗效(http://en.wikipedia.org/wiki/Motesanib)。

参考文献:
[1] Polverino A, Coxon A, Starnes C, et al.  AMG 706, an oral, multikinase inhibitor that selectively targets vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, and kit receptors, potently inhibits angiogenesis and induces regression in tumor xenografts. Cancer Res. 2006;66(17):8715-21.
[2] Kruser TJ1 Wheeler DL, Armstrong EA, Iida M, Kozak KR, van der Kogel AJ, Bussink J, Coxon A, Polverino A, Harari PM.  Augmentation of radiation response by motesanib, a multikinase inhibitor that targets vascular endothelial growth factor receptors. Clin Cancer Res. 2010;16(14):3639-47.

化学属性

StorageStore at -20°C
M.Wt373.46
Cas No.453562-69-1
FormulaC22H23N5O
SynonymsAMG706; AMG 706;AMG-706
Solubility≥42 mg/mL in DMSO; ≥24 mg/mL in EtOH with ultrasonic; insoluble in H2O
Chemical NameN-(3,3-dimethyl-1,2-dihydroindol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide
SDFDownload SDF
Canonical SMILESCC1(CNC2=C1C=CC(=C2)NC(=O)C3=C(N=CC=C3)NCC4=CC=NC=C4)C
运输条件 蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存,请尽快用完。

试验操作

激酶实验 [1]:

体外激酶试验

通过均相时间分辨荧光 (HTRF) 试验测定酶、ATP以及底物(胃泌素肽)的最佳浓度。加入相当于2/3酶Km的ATP,再加入Motesanib,取10个数据点制作剂量反应曲线。绝大多数试验均含酶和激酶反应缓冲液 [20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 100 mM NaCl, 1.5 mM EGTA]。测定前,加入1 mM DTT,0.2 mM NaVO4以及20 μg/mL BSA(终浓度)。在所有实验中, HTRF反应开始前,迅速加入5.75 mg/mL链霉亲和素标记的别藻蓝蛋白和0.1125 nM Eu-PT66。于室温下,将其孵育30分钟。读数,计算IC50值。

细胞实验 [1]:

细胞系

HUVECs

制备方法

该化合物可溶于DMSO。若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。

反应条件

2 hrs

实验结果

在HUVECs中,Motesanib显著抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 诱导的细胞增殖,其IC50值为10 nM。然而,Motesanib对碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 诱导的细胞增殖几乎没有影响,其IC50值大于3,000 nM。Motesanib也能有效抑制血小板衍生生长因子 (PDGF) 诱导的细胞增殖以及干细胞因子 (SCF) 诱导的c-kit磷酸化,其IC50值分别为207 nM和37 nM。

动物实验 [1]:

动物模型

角膜血管生成大鼠模型和携带A431细胞的裸小鼠

给药剂量

100 mg/kg;口服给药;每天1次或每天2次

实验结果

在100 mg/kg的剂量下,Motesanib呈时间依赖性地显著抑制VEGF诱导的血管通透性增加。在角膜血管生成大鼠模型中,Motesanib(每天1次或每天2次)呈剂量依赖性地显著抑制VEGF诱导的血管生成。在携带A431细胞的裸小鼠中,Motesanib选择性抑制肿瘤细胞中的新生血管形成,从而呈剂量依赖性地诱导肿瘤消退。

注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同,但仍处于实验系统误差的允许范围内。

References:

[1]. Polverino A, Coxon A, Starnes C, et al. AMG 706, an oral, multikinase inhibitor that selectively targets vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, and kit receptors, potently inhibits angiogenesis and induces regression in tumor xenografts. Cancer Res. 2006;66(17):8715-21.

生物活性

Description Motesanib是有效的ATP竞争性VEGFR1/2/3抑制剂,相应IC50值为2 nM、3 nM和6 nM。
靶点 VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3      
IC50 2 nM 3 nM 6 nM      

质量控制