Motesanib

Motesanib Diphosphate（AMG-706）是有效的ATP竞争性VEGFR1/2/3抑制剂，相应IC50值为2 nM、3 nM和6 nM[1]。

血管内皮生长因子（VEGF）是一种重要的信号蛋白，参与血管形成（循环系统形成）和血管新生（既已存在的血管进一步生长形成新血管）。Motesanib（AMG 706）是口服的血管激酶小分子抑制剂，可以拮抗VEGF受体、血小板衍生生长因子受体以及干细胞因子受体。

体外：Motesanib Diphosphate广泛地抑制人类VEGFR家族，比对EGFR、Src和p38激酶的选择性高1000倍以上。Motesanib Diphosphate显著抑制VEGF诱导的HUVEC细胞增殖，其IC50值为10 nM，但对bFGF诱导的增殖影响不大，其IC50值大于3000 nM。Motesanib Diphosphate也有效抑制PDGF诱导的增殖和SCF诱导的c-kit磷酸化，相应IC50值为207 nM和37 nM，但对EGF诱导的EGFR磷酸化和A431细胞活力没有影响[1]。虽然Motesanib Diphosphate单独给药对HUVEC细胞生长几乎没有抗增殖作用，但可以显著增加细胞对分次放射的敏感度[2]。

体内：在大鼠角膜模型中，口服给予AMG 706可有效抑制VEGF诱导的血管新生，并诱导A431异种移植物消退。AMG 706具有良好的耐受性，对动物体重或健康状况没有显著影响。在一项肿瘤异种移植物组织学分析中，AMG 706促进内皮细胞凋亡，减少血管面积，最终促进肿瘤细胞凋亡。综上所述，AMG 706是一种具有口服生物利用度的和耐受性良好的多激酶抑制剂，有望用于治疗人恶性肿瘤（目前正处于临床研究阶段）[1]。

临床试验：Motesanib最初被研究用于治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。II期临床试验表明，当Motesanib和Bevacizumab分别与Paclitaxel或Carboplatin联合用药时，两者对晚期非鳞状非小细胞肺癌的疗效相当。然而，一项后续的和更详细的III期临床试验表明，Motesanib对NSCLC无效。第二个III期临床试验于2012年启动，此试验主要募集亚洲患者（基于亚群分析），但也未能达到其主要终点。Motesanib有望作为乳腺癌的一线治疗药物，因而对其进行了一项II期临床试验评估，但此项研究并没有发现可以支持进一步研究的证据。Motesanib用于治疗持续性或复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的II期临床试验也以失败告终。此外，在2项独立的II期临床试验中，Motesanib对甲状腺癌显示出良好的疗效（http://en.wikipedia.org/wiki/Motesanib）。

参考文献：
[1] Polverino A, Coxon A, Starnes C, et al.  AMG 706, an oral, multikinase inhibitor that selectively targets vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, and kit receptors, potently inhibits angiogenesis and induces regression in tumor xenografts. Cancer Res. 2006;66(17):8715-21.
[2] Kruser TJ1 Wheeler DL, Armstrong EA, Iida M, Kozak KR, van der Kogel AJ, Bussink J, Coxon A, Polverino A, Harari PM.  Augmentation of radiation response by motesanib, a multikinase inhibitor that targets vascular endothelial growth factor receptors. Clin Cancer Res. 2010;16(14):3639-47.