Motesanib Diphosphate (AMG-706)

Motesanib Diphosphate (AMG-706)是VEGFR1/2/3、PDGFR、c-Kit和Ret有效的、ATP竞争性抑制剂，对应的IC50值分别为2 nM、3 nM、6 nM、84 nM、8 nM和59 nM。

血管内皮生长因子(VEGF)是一种重要的参与血管形成(循环系统的形成)和血管生成(已存在的血管中血管的生长)的信号蛋白。Motesanib(AMG 706)是angiokinase抑制剂类小分子，angiokinase抑制剂是VEGF受体、血小板生长因子受体和干细胞因子受体的拮抗剂。

在体外：Motesanib Diphosphate对人类VEGFR家族具有广泛的活性，对VEGFR的选择性是EGFR、Src和p38激酶的1000多倍。Motesanib Diphosphate显著抑制VEGF诱导的HUVECs细胞增殖，IC50值10 nM。而对bFGF诱导的增值抑制作用不大，IC50值 > 3000 nM。Motesanib Diphosphate也可有效地抑制PDGF诱导的增值和SCF诱导的c-kit磷酸化，IC50值分别为207 nM和37 nM。但对EGF诱导的EGFR磷酸化和A431细胞的细胞存活抑制作用不明显[1]。虽然Motesanib Diphosphate对HUVECs细胞增长具有很小的抗增殖活性，但可使细胞对辐射敏感[2]。

在体内，A431移植瘤退化的小鼠口服AMG 706可有效地抑制VEGF诱导的血管生成。AMG 706具有很好的耐受性，对体重或一般动物的健康没有显著影响。对AMG 706处理的移植瘤动物进行组织学分析显示，内皮细胞凋亡增加，之前增加肿瘤细胞凋亡的血管区域会减少。总之，AMG 706是一种口服的、生物的、具有良好耐受性的多重激酶抑制剂，目前正用于治疗人类恶性肿瘤的临床研究[1]。

临床试验：Motesanib最初用于对非小细胞肺癌(NSCLC)疗效的研究，二期试验表明当与Paclitaxel/Carboplatin结合使用时，和Bevacizumab具有类似的效果。不过后来的三期临床试验表明对NSCLC的治疗没有任何效果。第二个三期试验始于2012年，主要研究亚洲背景的患者，不过也没有达到预期目的。作为治疗乳腺癌的一线药物经历了二期评估，并没有发现支持之前观点的更多证据。二期试验表明对持续或复发性卵巢、输卵管和原发性腹膜癌的治疗也是没有效果的。两个独立的二期临床试验结果表明，对甲状腺癌的治疗有一定的效果(http://en.wikipedia.org/wiki/Motesanib)。

参考文献：
[1] Polverino A, Coxon A, Starnes C, et al. AMG 706, an oral, multikinase inhibitor that selectively targets vascular endothelial growth factor, platelet-derived growth factor, and kit receptors, potently inhibits angiogenesis and induces regression in tumor xenografts. Cancer Res. 2006;66(17):8715-21.
[2] Kruser TJ1 Wheeler DL, Armstrong EA, Iida M, Kozak KR, van der Kogel AJ, Bussink J, Coxon A, Polverino A, Harari PM. Augmentation of radiation response by motesanib, a multikinase inhibitor that targets vascular endothelial growth factor receptors. Clin Cancer Res. 2010;16(14):3639-47.