LMK 235

IC50：细胞毒性IC50（对A2780细胞为490 nM、对 A2780 CisR细胞为320 nM）；HDAC抑制活性（对A2780细胞为650 nM、对A2780CisR细胞为320 nM）；

组蛋白去乙酰化酶（EC 3.5.1.98，HDAC）是一种从组蛋白的ε-N-乙酰赖氨酸上脱去乙酰基（O＝C-CH3）的酶，以使组蛋白将DNA包裹得更紧。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDIS）作为一种情绪稳定剂和抗癫痫剂，在精神病学和神经病学具有较长的使用历史，例如戊酸。近年来，HDIS主要作为缓解或治疗神经退行性疾病的药物来研究。

体外试验：在pan-HDAC实验中，LMK235显示出和伏立诺他（vorinostat）相似的HDACs抑制效果，但LMK235提高了对人肿瘤细胞系A2780、Cal27、Kyse510和MDA-MB231的细胞毒活性。LMK235对HDAC4和HDAC5的抑制活性在纳摩尔级别，而伏立诺他（vorinostat）和TSA对HDAC4和HDAC5的抑制活性在更高的微摩尔级别。和伏立诺他（vorinostat）相比，LMK235具有新的HDAC异构体选择特性，对HDAC4和HDAC5 具有优先选择性[1]。

体内试验：在老鼠体内试验中，通过细胞增殖和平板克隆形成试验证明LMK235和Cytarabine起协同抑制作用。这些结果表明体内RNAi筛选活性是可行的。HDAC4可能是增强抗白血病药物疗效的重要靶点[2]。

临床试验：目前LMK235的临床前研究正在进行中，还没有进行临床试验。

参考文献：
[1] Marek L, Hamacher A, Hansen FK, Kuna K, Gohlke H, Kassack MU, Kurz T.  Histone deacetylase (HDAC) inhibitors with a novel connecting unit linker region reveal a selectivity profile for HDAC4 and HDAC5 with improved activity against chemoresistant cancer cells. J Med Chem. 2013;56(2):427-36.
[2] Stephanie Lettermann, Konstantin Agelopoulos, Christian Rohde, Beate Lindtner, Linda Marek, Georg Hempel, Matthias Stelljes, Wolfgang E.  Berdel, Thomas Kurz and Carsten Müller-Tidow. In Vivo RNAi Screening Identifies HDAC4 As a Mediator Of Chemoresistance In Acute Myeloid Leukemia. 55th ASH Annual Meeting and Exposition (2013) (https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram/Paper60036.html)