L189

三个不同的化学步骤参与DNA中一个新的磷酸二酯键的形成：

(1)酶腺苷酰化作用

(2)腺苷转移到DNA

(3)缺口密封

L189可优先抑制上述第二步反应。L189浓度为100 μM 时对T4 DNA连接酶无抑制作用。L189抑制人DNA连接酶 I、III及IV的IC50值分别为5 ± 2 μM, 9 ± 2 μM 和5 ± 2 μM。

DNA连接酶I催化单链断裂结扎，来完成DNA复制和修复。DNA连接酶III是线粒体DNA复制和修复所必需的。DNA连接酶IV则是核双链断裂修复专一的，是非同源末端连接和V（D）J重组所必需的[2]。

L189浓度依赖性减少正常乳腺上皮细胞系MCF10A和分别取自宫颈癌、乳腺癌和结肠癌的细胞系HeLa、MCF7和HCT116的细胞活力和/或增殖，L189也会增加癌细胞系的细胞死亡率，尤其是HCT116结肠癌细胞系和其他电离辐射癌细胞系，然而L189并不会增加正常细胞系的细胞死亡率[1]。

目前还没有可用的体内试验和临床试验数据[3]。

参考文献：
[1].  Xi Chen, Shijun Zhong, Xiao Zhu, et al. Rational Design of Human DNA Ligase Inhibitors that Target Cellular DNA Replication and Repair. Cancer Res., 2008, 68(9): 3169-3177.
[2].  Mark R. Taylor, John A. Conrad, Daniel Wahl, et al. Kinetic Mechanism of Human DNA Ligase I Reveals Magnesium-dependent Changes in the Rate-limiting Step That Compromise Ligation Efficiency. Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(26): 23054-23062.
[3].  Christian Jekimovs, Emma Bolderson, Amila Suraweera, et al. Chemotherapeutic compounds targeting the DNA double-strand break repair pathways: the good, the bad, and the promising. Frontiers in Oncology, 2014, 4: Article 86.