KU-0063794

Ku-0063794是一种特异性的mTOR抑制剂，对mTORC1和mTORC2抑制的IC50值大约为10 nM[1]。

mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）蛋白激酶位于信号通路的关键位置，调节细胞生长和增殖。各种癌驱动基因突变，如受体酪氨酸激酶、RAS、PI3K（磷酸肌醇3-激酶）和PTEN，通过活化mTOR激酶诱导增殖、生长和存活。mTOR通过磷酸化和促进AGC家族激酶的激活促进细胞生长，AGC是蛋白激酶A 、蛋白激酶G和蛋白激酶C等的统称，主要有Akt（蛋白激酶B）、S6K（P70核糖体S6激酶）和SGK（血清和糖皮质激素蛋白激酶）。mTORC1磷酸化S6K的疏水残基，而mTORC2磷酸化Akt和SGK的疏水残基。Ku-0063794在体外和体内同时抑制mTORC1和mTORC2，可用于解析mTOR途径的细胞功能[1]。

在HEK-293细胞中，Ku-0063794抑制内源性免疫沉淀的mTORC1和mTORC2的活性，其以S6K1和Akt为底物，IC50值大约为10 nM。Ku-0063794可快速抑制S6K1活性和磷酸化，浓度100-300 nM 的Ku-0063794完全抑制氨基酸诱导的S6K1和S6蛋白的磷酸化。Ku-0063794抑制Akt苏氨酸308位点的磷酸化。Ku-0063794对其他靶蛋白的作用也进行了评估。然而，它不抑制检测的76种其它蛋白激酶以及七个脂质激酶，包括1a类PI3Kα和PI3Kβ[1,2]。

在转导表达BCR/ABL的反转录病毒载体的造血细胞进行骨髓重建的小鼠中，用获得的原代CML细胞进行甲基纤维素集落实验，评估Ku-0063794对PI3K信号通路的抗白血病作用。结果表明，1000 nM 的Ku-0063794完全抑制原代小鼠CML的集落形成。此外，在表达不依赖于其突变状态的BCR/ABL的BA/F3细胞中，Ku-0063794显著减少细胞增殖。Ku-0063794是理想的治疗策略，可以影响BCR/ABL下游的致癌基因信号[2]。

参考文献：
1. Garcia-Martinez J, Moran J, Clarke R, et al. Ku-0063794 is a specific inhibitor of the mammalian target of rapamycin (mTOR)[J]. Biochem. J, 2009, 421: 29-42.
2. Schuster K, Zheng J, Arbini A A, et al. Selective targeting of the mTORC1/2 protein kinase complexes leads to antileukemic effects in vitro and in vivo[J]. Blood cancer journal, 2011, 1(9): e34.