GNF 5

GNF-5是GNF-2的类似物，是非ATP竞争性和选择性Bcr-Abl抑制剂，在多种癌细胞系中的IC50值为0.1至> 10 M。

Bcr-Abl融合基因是Bcr和Abl基因头尾融合的产物[1]。Bcr-Abl上调酪氨酸激酶的产生，在慢性髓细胞性白血病（CML）的发病中发挥重要作用[1]。

GNF-5与其母体分子(GNF-2)具有相同的化学结构，除了N-羟乙基甲酰胺在4位，此改变使GNF-5具有更长的半衰期(2.30 hrs) [2]。与GNF-2相似，GNF-5通过结合Abl的豆蔻酸结合位点从而变构抑制Bcr-Abl阳性细胞的增殖并且诱导细胞凋亡[3]。稳态动力学分析中，GNF-5能够抑制野生型Abl，IC50值为0.22 M [2]。另外，GNF-5在多种imatinib耐受细胞系中具有相似的效应。在E255V和T515I突变的Ba/F3细胞中，GNF-5或2处理12天能够抑制细胞增殖，IC50值分别为0.38 M和5 M [2]。

注射野生型Bcr-Abl和表达荧光素酶的Ba/F3细胞的小鼠中，GNF-5持续注射7天(50 mg/kg, 每天两次)能够正常化外周血细胞数以及脾的大小[2]。小鼠注射imatinib耐受性T315I Bcr–Abl转导的骨髓后，每天注射GNF-5 (75 mg/ kg，每天两次)能够显著延长小鼠存活天数22-24天[2]。

参考文献：
[1].  Rumpold, H. & Webersinke, G. 2011. Molecular pathogenesis of Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia - is it all BCR-ABL Curr Cancer Drug Targets, 11, 3-19.
[2].  Zhang, J., Adrian, F. J., Jahnke, W., et al. 2010. Targeting Bcr-Abl by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Nature, 463, 501-506.
[3].  Karunakaran, U., Park, S. J., Jun, D. Y., et al. Non-receptor tyrosine kinase inhibitors enhances β-cell survival by suppressing the PKCδ signal transduction pathway in streptozotocin – induced β-cell apoptosis. Cellular Signalling.