GNE-317

GNE-317是PI3K的强效抑制剂[1]。

磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）是一系列酶，在细胞生长、增殖、分化、存活、运动和细胞内运输中起重要作用。

在GL261细胞系中，GNE-317具有细胞毒性[2]。

在小鼠脑中，50 mg/kg 的GNE-317显著抑制80％、84％和92％的pAkt、p4EBP1和pS6，这是PI3K/mTOR途径的下游标记物。在U87、GS2和GBM10荷瘤小鼠中，GNE-317分别抑制90％、50％和具有存活效果的肿瘤生长[1]。在接种GL261-GFP-Luc细胞的C57B6/J小鼠中，GNE-317在正常脑、肿瘤中心和肿瘤边缘的浓度没有明显不同。在荷瘤小鼠中，GNE-317显著降低肿瘤内p-AktSer473、p-S6Ser235/236 和p-4EBP1Thr37/46的水平[2]。在U87和GS2胶质母细胞瘤（GBM）模型中，GNE-317均匀地分布在脑中。GNE-317的脑-血浆比大于1，这与GNE-317的脑渗透特性一致[3]。

参考文献：
[1].  Salphati L, Heffron TP, Alicke B, et al. Targeting the PI3K pathway in the brain--efficacy of a PI3K inhibitor optimized to cross the blood-brain barrier. Clin Cancer Res, 2012, 18(22): 6239-6248.
[2].  Becker CM, Oberoi RK, McFarren SJ, et al. Decreased affinity for efflux transporters increases brain penetrance and molecular targeting of a PI3K/mTOR inhibitor in a mouse model of glioblastoma. Neuro Oncol, 2015, pii: nov081.
[3].  Salphati L, Shahidi-Latham S, Quiason C, et al. Distribution of the phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors Pictilisib (GDC-0941) and GNE-317 in U87 and GS2 intracranial glioblastoma models-assessment by matrix-assisted laser desorption ionization imaging. Drug Metab Dispos, 2014, 42(7): 1110-1116.