GDC-0834

GDC-0834是Bruton酪氨酸激酶（Btk）的有效选择性抑制剂，在生物化学和细胞实验中的体外IC50值分别为5.9和6.4 nM，在小鼠和大鼠中的体内IC50分别为1.1和5.6 μM[1]。Btk被酪氨酸磷酸化并且在B细胞抗原受体（BCR）刺激后被激活。编码Bruton酪氨酸激酶（Btk）的基因缺陷导致X连锁性无丙种球蛋白血症，这种疾病中B细胞发育被阻断，成熟B细胞显著减少[2]。

体外实验：GDC-0834是Bruton酪氨酸激酶（Btk）的有效选择性抑制剂，在生物化学和细胞实验中的体外IC50值分别为5.9和6.4 nM。

在体实验：在大鼠胶原诱导的关节炎（CIA）模型中，GDC-0834（30-100 mg/kg）以剂量依赖性方式减少踝肿胀以及减轻形态病理学[1]。在具有人源化肝的PXB嵌合小鼠中，GDC-0834显示出低清除率。在来自35和105 mg GDC-0834口服给药实验组的大多数样品中，GDC-0834的人类血浆浓度低于定量限（小于1 ng/ml）。对BTK抑制剂临床评价的高度兴趣以及人类药代动力学预测的不确定性促进了研究新药物的策略，GDC-0834快速进入到单剂量人类临床试验[3]。

参考文献：
[1]. Liu L, Di Paolo J, Barbosa J, et al. Antiarthritis effect of a novel Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor in rat collagen-induced arthritis and mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling: relationships between inhibition of BTK phosphorylation and efficacy[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2011, 338(1): 154-163.
[2]. Takata M, Kurosaki T. A role for Bruton's tyrosine kinase in B cell antigen receptor-mediated activation of phospholipase C-gamma 2[J]. The Journal of experimental medicine, 1996, 184(1): 31-40.
[3]. Liu L, Halladay J S, Shin Y, et al. Significant species difference in amide hydrolysis of GDC-0834, a novel potent and selective Bruton's tyrosine kinase inhibitor[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2011, 39(10): 1840-1849.