FRAX486

作用于PAK1、PAK2、PAK3和PAK4，IC50分别为14、33、39和575 nM。

FRAX486是一种p21活化激酶（PAK）抑制剂。

PAKs被称为Rho GTP酶Cdc42和Rac的效应蛋白。体外和体内研究都表明，PAKs在细胞骨架组织以及细胞生长和发育的各方面发挥关键作用。

体外：先前的研究显示，在WPMY-1细胞中，FRAX486可剂量依赖性地诱导肌动蛋白丝的变性，伴随增殖速率衰减。此外，研究发现WPMY-1细胞中的FRAX486细胞毒性是时间和浓度依赖性的。此外，在WPMY-1细胞中观察到1-5 μM 的FRAX486对肌动蛋白组织、存活和增殖的作用，并且可预期PAK1-3的完全抑制，而在这些浓度下PAK4仅部分被抑制[ 1]。

体内：动物研究发现，FRAX486能够穿过血脑屏障（BBB），并且在1小时可检测到脑治疗性FRAX486浓度并保持长达24小时，最大浓度（Cmax）出现在8小时。此外，FRAX486可以减少表征脆性X综合征小鼠模型的表型，即多动和定型运动[2]。

临床试验：到目前为止，FRAX486仍处于临床前研究阶段。

参考文献：
[1] Wang Y,et al.  P21-Activated Kinase Inhibitors FRAX486 and IPA3: Inhibition of Prostate Stromal Cell Growth and Effects on Smooth Muscle Contraction in the Human Prostate. PLoS One.2016 Apr 12;11(4):e0153312.
[2] Dolan BM,Duron SG,Campbell DA,Vollrath B,Shankaranarayana Rao BS,Ko HY,Lin GG,Govindarajan A,Choi SY,Tonegawa S.  Rescue of fragile X syndrome phenotypes in Fmr1 KO mice by the small-molecule PAK inhibitor FRAX486. Proc Natl Acad Sci U S A.2013 Apr 2;110(14):5671-6.