Tepotinib

Tepotinib（替泊替尼）是一种口服 c‑MET 酪氨酸激酶抑制剂，主要通过阻断 HGF/c‑MET 信号通路发挥抗肿瘤作用，已获批用于 MET exon 14 跳跃突变的晚期或转移性非小细胞肺癌，并在肝细胞癌和结直肠癌中开展临床研究。除抑制 c‑MET 外，Tepotinib 还能直接结合并可逆抑制 ABCB1 与 ABCG2 的药物结合位点（不下调蛋白表达、不改变膜定位，对 ABCC1 无明显作用），从而抑制 ABC 转运体介导的外排功能，影响多药耐药（MDR）和药物相互作用相关的 ABC‑CYP 通路；其对 CYP2C9、CYP3A4（重组酶）、CYP2C19、CYP2C8 具有不同程度抑制。

细胞水平上，Tepotinib 在过表达 ABCB1 或 ABCG2 的 MDR 细胞系及患者来源 NSCLC 离体肿瘤样本中，可在低微摩尔级浓度下显著逆转多药耐药。抑制 ABCB1 外排的 IC₅₀ 约为低微摩尔级（Hoechst 33342、钙黄绿素 AM 积累实验），刺激 ABCG2 ATPase 活性的 EC₅₀ 为 1.23 µM，最高可使 ATPase 活性升高约 7.6 倍（20 µM）。酶学上，Tepotinib 抑制 CYP2C9 的 IC₅₀ 为 1.70 µM，CYP3A4（重组酶）IC₅₀ 为 5.66 µM，CYP2C19 和 CYP2C8 的 IC₅₀ 分别为 16.9 µM 和 20.4 µM，而在完整 HepG2‑CYP3A4 细胞中对多西他赛耐药未见明显逆转。常用实验浓度为：MDR 逆转实验中针对 ABCB1 约 5 µM、针对 ABCG2 约 10 µM 联合柔红霉素或米托蒽醌，或采用 1–3 µM（低于 IC₂₀、细胞存活率 >80%）增强米托蒽醌和拓扑替康杀伤，并在1.5 µM 下用于基因表达/诱导研究，CETSA 结合实验常用 30 µM 以验证与 ABC 转运体的直接结合。

动物水平上，Tepotinib 主要在裸鼠人类肿瘤异种移植模型中作为治疗药物评估其抗肿瘤及逆转耐药作用。以 NCI‑H460 与其拓扑替康耐药株 NCI‑H460/TPT10 建立的皮下移植瘤模型中，Tepotinib 30 mg/kg 单药对亲本瘤仅表现中等抑瘤（按体重/体积指标 IRW≈27%、IRV≈14%），而与拓扑替康 3 mg/kg 联合时，可显著提高耐药瘤内拓扑替康浓度约 3 倍，使抑瘤率提升至 IRW≈83%、IRV≈88%，且未见明显体重下降或血液学毒性，提示其通过抑制 ABCB1/ABCG2 外排实现拓扑替康再敏化。

参考文献：

[1] Vagiannis D, Budagaga Y, Morell A, Zhang Y, Novotná E, Skarka A, Kammerer S, Küpper JH, Hanke I, Rozkoš T, Hofman J. Tepotinib Inhibits Several Drug Efflux Transporters and Biotransformation Enzymes: The Role in Drug-Drug Interactions and Targeting Cytostatic Resistance In Vitro and Ex Vivo. Int J Mol Sci. 2021 Nov 3;22(21):11936. doi: 10.3390/ijms222111936. PMID: 34769363; PMCID: PMC8584989.

[2] Wu ZX, Teng QX, Yang Y, Acharekar N, Wang JQ, He M, Yoganathan S, Lin J, Wang J, Chen ZS. MET inhibitor tepotinib antagonizes multidrug resistance mediated by ABCG2 transporter: In vitro and in vivo study. Acta Pharm Sin B. 2022 May;12(5):2609-2618. doi: 10.1016/j.apsb.2021.12.018. Epub 2021 Dec 30. PMID: 35646541; PMCID: PMC9136566.