Chk1 and MK2 Inhibitors set

PF477736和PF3644022分别是有效的选择性Chk1和MK2抑制剂。PF477736和PF3644022对Chk1和MK2的同时抑制被认为是治疗KRAS或BRAF引发的癌症的可能治疗措施。[1]

Chk1和MK2都是G2/M检验点的关键元件，是避免遭受遗传毒性损害的细胞进入有丝分裂所必需的[2]。Chk1和Chk2是上游激酶ATR和ATM的常规DNA损伤响应（DDR）网络的重要效应激酶[3]（Jackson and Bartek, 2009）。p38/MK2途径是广泛分布的压力激酶途径，与Chk1共同作用。Chk1和MK2分别控制检验点的起始和维持[4]。这两个酶的活性涵盖对CDC25家族成员的磷酸化抑制，到后续的通过阻断CDC25B依赖的CDK激活，从而引起细胞周期停滞[2]。

KRAS是人类癌症中最频繁突变的原癌基因之一。原癌基因KRAS的急性表达可引起遗传毒性损伤。原癌基因KRAS突变与Chk1/MK2介导的检验点成瘾有关。[1]

在96个细胞系的33个中，PF477736和PF3644022对细胞周期检验点有强烈的协同效应，尤其是在KRAS和BRAF驱动的细胞中。KRAS突变的癌症表现出内在的基因毒性应激，导致额外的Chk1和MK2活性。在KRAS 突变细胞中，使用PF477736和PF3644022一同处理可导致有丝分裂障碍。[1]

在异种移植小鼠模型中，包括不同的Kras或Braf驱动的原位小鼠癌症模型，这种可操作的协同相互作用被验证。在直接从病人中分离的KRAS或BRAF突变肿瘤细胞中，联合的检验点抑制可引起凋亡性细胞死亡。[1]

参考文献：
1. Dietlein F, Kalb B2, Jokic M et al.A Synergistic Interaction between Chk1- and MK2 Inhibitors in KRAS-Mutant Cancer.Cell. 2015 Jul 2;162(1):146-59.
2. Reinhardt, H.C., and Yaffe, M.B. (2013). Phospho-Ser/Thr-binding domains: navigating the cell cycle and DNA damage response. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 14, 563–580.
3. Jackson, S.P., and Bartek, J. The DNA-damage response in humanbiology and disease. Nature. 2009. 461, 1071–1078.
4. Reinhardt, H.C., Hasskamp, P., Schmedding, I., et al. DNA damage activates a spatially distinct late cytoplasmic cell-cycle checkpoint network controlled by MK2-mediated RNA stabilization. 2010. Mol. Cell 40, 34–49.