CB-5083
mRNA synthesis
In vitro transcription of capped mRNA with modified nucleotides and Poly(A) tail
Tyramide Signal Amplification (TSA)
TSA (Tyramide Signal Amplification), used for signal amplification of ISH, IHC and IC etc.
Phos Binding Reagent Acrylamide
Separation of phosphorylated and non-phosphorylated proteins without phospho-specific antibody
Cell Counting Kit-8 (CCK-8)
A convenient and sensitive way for cell proliferation assay and cytotoxicity assay
SYBR Safe DNA Gel Stain
Safe and sensitive stain for visualization of DNA or RNA in agarose or acrylamide gels.
Inhibitor Cocktails
Protect the integrity of proteins from multiple proteases and phosphatases for different applications.
CB-5083是P97的口服生物可利用的抑制剂。P97是一种AAA-ATP酶，参与多种细胞功能，如细胞器膜同型融合和胞内物质分选。P97也被称为含valosin蛋白，在调节蛋白质稳态中起着重要的作用[1]。其 IC50值为15.4 nM。
体外实验：CB-5083是P97的第二个ATPase结构域的选择性抑制剂。 CB-5083可能与ATP竞争相同的结合位点，但可以采用不同的朝向[2]。CB-5083对野生型（WT）P97的IC50是15.4 nM。CB-5083可剂量依赖性地增加HEK293T、A549和HCT116细胞系中胞质蛋白降解[1]。2.5 μM的CB-5083处理A549细胞24小时可诱导癌细胞死亡[1]。
活体实验：在患有HCT116、A549肺癌和AMO-1多发性骨髓瘤异种移植肿瘤的雌性裸鼠中，100 mg/kg的CB-5083口服给药6小时，表现出明显的抗肿瘤效果（TGI = 63％，p < 0.0001）[1,2]。
临床试验：CB-5083已进入针对多发性骨髓瘤患者及实体瘤的临床试验第一阶段。
参考文献：
Anderson D J, Le Moigne R, Djakovic S, et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an Approach to Treat Cancer through Disruption of Protein Homeostasis[J]. Cancer cell, 2015, 28(5): 653-665. Zhou H J, Wang J, Yao B, et al. Discovery of a First-in-Class, Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitor of the p97 AAA ATPase (CB-5083)[J]. Journal of medicinal chemistry, 2015, 58(24): 9480-9497.
- 1. Josephine Bock, Nathalie K€uhnle, et al. "Rhomboid protease RHBDL4 promotes retrotranslocation of aggregation-prone proteins for degradation." Cell Rep. 2022 Aug 9;40(6):111175. PMID: 35947953
- 2. Sarah M. Prophet, Brigitte S. Naughton, et al. "p97/UBXD1 Generate Ubiquitylated Proteins That Are Sequestered into Nuclear Envelope Herniations in Torsin-Deficient Cells." Int J Mol Sci. 2022 Apr 21;23(9):4627. PMID: 35563018
- 3. Chi-Wei Yeh, Wei-Chieh Huang, et al. "The C-degron pathway eliminates mislocalized proteins and products of deubiquitinating enzymes." EMBO J. 2021 Apr 1;40(7):e105846. PMID: 33469951
- 4. Zhang H, Read C, et al. "The Human Cytomegalovirus Nonstructural Glycoprotein UL148 Reorganizes the Endoplasmic Reticulum." mBio. 2019 Dec 10;10(6). pii: e02110-19. PMID: 31822584
- 5. Nathalie Kühnle, Josephine Bock, et al. "Intramembrane protease RHBDL4 interacts with erlin complex to target unstable soluble proteins for degradation." bioRxiv. 2019 November 20.
| Physical Appearance | A solid |
| Storage | Store at -20°C |
| M.Wt | 413.47 |
| Cas No. | 1542705-92-9 |
| Formula | C24H23N5O2 |
| Solubility | insoluble in H2O; ≥20.65 mg/mL in DMSO; ≥4.4 mg/mL in EtOH |
| Chemical Name | 1-(4-(benzylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)-2-methyl-1H-indole-4-carboxamide |
| SDF | Download SDF |
| Canonical SMILES | O=C(N)C1=CC=CC2=C1C=C(C)N2C3=NC(NCC4=CC=CC=C4)=C5COCCC5=N3 |
| 运输条件 | 蓝冰运输或根据您的需求运输。 |
| 一般建议 | 不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。 |
| 激酶实验 [1]: | |
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结合实验 |
使用标准的基于NADH的偶联动力学ATP酶实验对CB-5083针对p97和突变体的IC50进行测定。该测定在50 μl体积的384孔板中进行，包含60 nM p97酶、500 μM ATP、3单位/ml丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶、250 μM NADH和3.75 mM磷酸烯醇丙酮酸盐。在37℃孵育2小时后，于340 nM波长下测量ATP水解依赖性NADH的降低。在ATP浓度增加的NADH测定中测量了CB-5083的ATP竞争力。对于ADP-glo测定，将化合物稀释于DMSO中，进行三倍十点连续稀释以获得10 μM至0.16 nM的测定浓度。在37℃下将20 nM p97和20 μM ATP和连续稀释的化合物在5 μl体积中孵育15分钟进行测定。加入ADP glo试剂1和2。通过读取发光值并将其拟合为4点S形曲线来获得每种化合物的IC50。 |
| 细胞实验 [1]: | |
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细胞系 |
稳定表达TCRα-GFP的HEK293T，A549和HCT116细胞系 |
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溶解方法 |
该化合物在DMSO中的溶解度大于20.7 mg/mL。若获取更高浓度的溶液，可在37℃下孵育10分钟，随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。 |
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反应条件 |
2.5 μM，6 hr |
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应用 |
在稳定表达TCRα-GFP的人类胚胎肾293T细胞中，CB-5083以剂量依赖性方式诱导TECα-GFP在ER中的积累，EC50为0.73 ± 0.04 μM。在肺癌细胞系A549中，CB-5083导致多泛素化蛋白质的积累。在HCT116细胞中，CB-5083导致较高分子量的K48泛素化蛋白质的积累。 |
| 动物实验 [2]: | |
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动物模型 |
来自结肠直肠腺癌的HCT116、来自非小细胞肺癌的NCI-H1838、源自浆细胞瘤的AMO-1异种移植的裸鼠或SCID-Beige小鼠，和结肠直肠癌患者来源的异种移植（PDX）模型 |
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给药剂量 |
口服，25和100 mg/kg，6 hr，每天口服管饲一次（qd）或两次（bid）连续4天，停药3天，即（qd4/3off）周期。 |
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应用 |
口服CB-5083（25和100 mg/kg）诱导UPR和细胞凋亡。口服CB-5083抑制小鼠中人肿瘤异种移植物的生长。 |
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注意事项 |
由于实验环境的不同，实际溶解度可能与理论值略有不同，请测试室内所有化合物的溶解度。 |
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References: [1]. Anderson D J, Le Moigne R, Djakovic S, et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis[J]. Cancer Cell, 2015, 28(5): 653-665. |
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质量控制和MSDS
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