AZD2858是一种GSK-3选择性抑制剂,IC50值为68 nM.

糖原合酶激酶3β(GSK-3β)在典型的Wnt通路中扮演重要角色,且参与多个生物学过程[1].

在人类成骨细胞中,AZD2858可短暂提高β连环蛋白水平[1].hADSC与AZD2858孵育可显著提高成骨矿化作用.这表明抑制GSK-3可提高hADSC的成骨分化[2].

大鼠口服AZD2858疗法两周后可以剂量依赖的方式增加骨小梁量.在皮质位点也有显著效果.在生物力学测试中,脊椎抗压强度和股骨骨干力量均有提高.此外,骨形成指数有显著提高,骨形成及骨吸收的血清标记均有增加[1].另外,AZD2858可驱动间充质细胞转变为成骨细胞,使得在不稳定骨折环境中发生直接骨修复[3].

参考文献：
[1].  Marsell R, Sisask G, Nilsson Y, et al. GSK-3 inhibition by an orally active small molecule increases bone mass in rats. Bone, 2012, 50(3): 619-627.
[2].  Gilmour PS, O'Shea PJ, Fagura M, et al. Human stem cell osteoblastogenesis mediated by novel glycogen synthase kinase 3 inhibitors induces bone formation and a unique bone turnover biomarker profile in rats. Toxicol Appl Pharmacol, 2013, 272(2): 399-407.
[3].  Sisask G, Marsell R, Sundgren-Andersson A, et al. Rats treated with AZD2858, a GSK3 inhibitor, heal fractures rapidly without endochondral bone formation. Bone, 2013, 54(1): 126-132.