(±)-AMG 487

AMG 487是趋化因子（C-X-C基序）受体3（CXCR3）有效的和选择性的拮抗剂[1]。AMG 487抑制三个CXCR3趋化因子IP-10、ITAC和MIG诱导的CXCR3介导的细胞迁移，IC50值分别为8、15与36 nM [2]。

CXCR3是趋化因子受体，主要在具有Th1表型的活化CD4+和CD8+ T细胞中表达。它也表达于B细胞、恶性T细胞、自然杀伤（NK）细胞和星形胶质细胞中。其配体是Mig（CXCL9）、IP-10（CXCL10）和ITAC（CXCL11）。这些配体主要是由IFN-γ诱导的。CXCR3及其配体参与许多炎性疾病，包括炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症和移植排斥[2]。

AMG487阻断CXCL9、CXCL10或CXCL11介导的体外淋巴细胞迁移。在正常或无血清生长条件下，AMG487不影响24小时、48小时或72小时66.1肿瘤细胞的增殖，它抑制70％的CXCL9引起的肿瘤细胞迁移[3]。

在小鼠肺部，气管切开术后通过气管内滴注bleomycin诱导细胞募集到肺部。除了最低剂量治疗组，所有剂量的AMG 487治疗均显著减少肺部细胞浸润（学生t检验确定p < 0.005）。皮下给药3 mg/kg的AMG 487每日两次，显示类似于CXCR3缺陷小鼠的迁移抑制的结果（每组n = 8-12只小鼠）[2]。高度恶性的小鼠乳腺肿瘤细胞系66.1先用AMG 487预处理，随后静脉注入具有免疫能力的雌性小鼠中，AMG487显示对实验性肺转移的抑制作用[3]。

参考文献：
[1].  Tonn GR, Wong SG, Wong SC, et al. An inhibitory metabolite leads to dose- and time-dependent pharmacokinetics of (R)-N-{1-[3-(4-ethoxy-phenyl) -4-oxo-3,4-_x000B_dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-ethyl}-N-pyridin-3-yl-methyl-2-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-acetamide (AMG 487) in human subjects after multiple dosing. Drug Metabolism and Disposition, 2009, 37(3): 502-513.
[2].  Johnson M, Li AR, Liu J, et al. Discovery and optimization of a series of quinazolinone-derived antagonists of CXCR3. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2007, 17(12): 3339-3343.
[3].  Walser TC, Rifat S, Ma X, et al. Antagonism of CXCR3 inhibits lung metastasis in a murine model of metastatic breast cancer. Cancer research, 2006, 66(15): 7701-7707.