Mubritinib (TAK 165)

Mubritinib（TAK-165，CAS 号 366017-09-6）的核心作用靶点为线粒体电子传递链复合物 I（ETC Complex I，NADH 脱氢酶），通过泛醌依赖方式结合其活性位点抑制功能，同时可抑制卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）的 LANA 蛋白与病毒末端重复序列（TR）的结合，最初报道的 HER2 靶点在 AML、PEL 等疾病中无实际功能相关性；其关键浓度数据明确：复合物 I 抑制的体外 IC₅₀为 51 nM（细胞 - free 实验），AML 细胞 GI₅₀中位数 374 nM（MLL-AF9 亚型为 147-153 nM），KSHV 阳性 PEL 细胞 GI₅₀为 7.5-17.1 nM（BC1 细胞 7.5 nM、BC3 细胞 13.45 nM、BCBL1 细胞 17.1 nM），原 HER2 抑制 IC₅₀为 0.35 μM（无临床相关性）。

常用应用浓度：体外细胞实验中，AML 细胞 0.1-10 μM、PEL 细胞 7.5-15 nM，复合物 I 抑制实验 nM 级（10-100 nM），动物实验腹腔注射或口服 20-25 mg/kg/ 天；有效治疗浓度对应临床前给药方案：小鼠口服 20 mg/kg（AML 模型）或 25 mg/kg（PEL 模型），血清浓度可持续 48 小时达有效水平，临床曾用于实体瘤 Phase I 试验，现拟 repurpose 用于化疗耐药 AML 及 PEL，推荐剂量参考 20-25 mg/kg 每日一次；其生物活性体现为抑制氧化磷酸化（OXPHOS）、诱导氧化应激与凋亡，选择性杀伤化疗耐药 AML（HOX 基因高表达、NPM1/FLT3/DNMT3A 突变亚型）及 PEL 细胞，不影响正常 CD34⁺造血干细胞，动物实验中耐受性良好，可显著延长荷瘤小鼠生存期。

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