在众多铁死亡调控通路中，System xc⁻-GSH-GPX4调控机制是目前机制最清晰的核心调控通路。System xc⁻-GSH-GPX4在激活的状态下可以抑制铁死亡，一旦被抑制或破坏，脂质过氧化物就会在细胞内累积，进而触发铁死亡。
System xc⁻-GSH-GPX4调控机制的上游节点是胱氨酸/谷氨酸反向转运体（System xc⁻），由SLC7A11和SLC3A2两个亚基构成，负责将胱氨酸摄入细胞，以合成谷胱甘肽（GSH）。下游的节点是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），负责将脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇。此过程中GPX4的活性中心会被氧化，需要结合GSH完成自身还原。
利用System xc⁻-GSH-GPX4调控诱导铁死亡主要有2种方式：一是抑制上游 SLC7A11 或 SLC3A2，阻断胱氨酸摄取，导致 GSH 合成原料匮乏，GPX4 无法被还原激活；二是直接抑制 GPX4，终止脂质过氧化物的清除过程。
之前我们已详细介绍过靶向System xc⁻的经典铁死亡诱导剂Erastin（干货分享 | Erastin和Ferrostatin-1：铁死亡研究的“黄金搭档”）。而今天我们要介绍的RSL3，是靶向该通路下游核心蛋白GPX4的诱导剂。
System xc⁻-GSH-GPX4调控机制
DOI: 10.3389/fphar.2022.910292
RSL3是首个被发现的GPX4直接抑制剂，于2008年被发现，比Erastin的发现时间晚5年。Stockwell实验室在筛选RAS突变肿瘤抑制剂时发现了它，故命名为RAS-selective lethal 3（RSL3）。2012年Stockwell实验室首次定义铁死亡后，通过深入机制研究发现RSL3的靶点是GPX4，同时也明确了GPX4在铁死亡调控网络中的核心地位。
RSL3显示出了比Erastin更强的杀伤性、特异性和时效性，原因有两点：第一，RSL3直接抑制GPX4，不受中间环节影响；第二，RSL3的氯乙酰基与GPX4活性中心的SeCys形成的是不可逆的共价键，这让GPX4无法恢复活性。
与Erastin相似，RSL3同样是铁死亡造模的经典诱导剂和相关研究的阳性对照。由于靶点不同，RSL3在具体应用上与Erastin有一定区别。比如，在铁死亡调控机制研究中，Erastin常用于辅助System xc⁻相关的研究，而RSL3常用于验证GPX4相关的机制。此外，在抗肿瘤治疗中，SLC7A11/SLC3A2过表达的耐药肿瘤不适用Erastin，但完全适用RSL3。
RSL3（即1S,3R-RSL3）与GPX4的共价结合
DOI: 10.1016/j.chembiol.2022.11.003
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看完这篇干货，相信你已经摸清了铁死亡核心通路 System xc⁻-GSH-GPX4 的 “防御逻辑”，也get到了RSL3作为首个GPX4直接抑制剂的独特优势。
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