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EAI045

 
Catalog No.
B6054
L858R/T790M EGFR突变的抑制剂
组合的产品项目
规格价格库存 数量
10mg
¥ 454.00
现货
25mg
¥ 909.00
现货
100mg
¥ 2,272.00
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电话: 021-55669583

邮箱: sales@apexbio.cn

全球经销商

A

背景

EAI045 是一个变构抑制剂,可以有选择地抑制抗药性的EGFR突变体,但是不会影响野生型的受体。

EGFR表皮生长因子受体是一个细胞表面受体的酪氨酸激酶。这个受体的激活形成二聚体,和酪氨酸的自磷酸化。它会诱导一系列的下游细胞反应,比如,基因表达的修饰,细胞增殖,和细胞骨架的重组。

EAI1045 针对L858R/T790M 突变体的IC50是3nM, 并且在1mM ATP中,对于野生型EGFR来说有1000倍特异性。 EAI045 和 10 μg/ml cetuximab 联合用药,能抑制EGFR (L858R/T790M) Ba/F3细胞的增殖(IC50大约10nM).

小鼠每天胃管喂食 60mg/kg的 EAI045,并隔天联合1mg cetuximab的腹腔注射,表现出明显的肿瘤退化,但是单独EAI045治疗并没有反应。

在exon19del/T790M 和L858R/T790M/C797S 小鼠上的药效学研究指明了EAI045 和cetuximab联合治疗有效地抑制EGFR的磷酸化和下游信号蛋白,但在exon19del/T790M突变不敏感的小鼠内没有该效应。

参考文献:
1.  Jia Y, Yun CH, Park E et al.Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016 May 25;534(7605):129-32.

化学属性

Physical AppearanceA solid
StorageStore at -20°C
M.Wt383.40
Cas No.1942114-09-1
FormulaC19H14FN3O3S
Solubility≥38.3 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH
Chemical Name(Z)-2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)-N-(thiazol-2-yl)acetimidic acid
SDFDownload SDF
Canonical SMILESFC1=CC(C(N2CC3=CC=CC=C3C2=O)/C(O)=N/C4=NC=CS4)=C(O)C=C1
运输条件 蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存,请尽快用完。

试验操作

细胞实验[1]:

细胞系

EGFR突变细胞系(H1975和H3255); HaCaT细胞

溶解方法

该化合物可溶于DMSO。为了获得更高的浓度,可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月。

反应条件

0-100 μM; 3天

应用

在H1975细胞中,EAI045有效降低,但不能完全消除EGFR自磷酸化,并且有效抑制EGFR Y1173磷酸化,EC50值为2nM。在H1975和H3255细胞系中,EAI045(10μM)没有显示出抗增殖作用。 EAI045抑制L858R / T790M和L858R突变体细胞的增殖,但不抑制外显子19del / T790M或亲本Ba / F3细胞的增殖,表明靶向突变体的选择性活性。

动物实验[1]:

动物模型

EGFR-TL (L858R/T790M)和EGFR-TD (exon19del/T790M)小鼠

剂量

60 mg/kg,每天口服; 溶于10% NMP (10% 1-甲基-2-吡咯烷酮: 90% PEG-300); 4周

应用

在EGFR L858R / T790M突变型肺癌小鼠模型中,剂量为20mg/kg的EAI045显示最大血浆浓度为0.57μM,半衰期为2.15h,口服生物利用度为26%。EAI045(60mg / kg)和西妥昔单抗的组合显示出明显的肿瘤消退。EAI045与西妥昔单抗组合有效抑制EGFR和下游信号蛋白的磷酸化。

注意事项

请测试所有化合物在室内的溶解度,实际溶解度和理论值可能略有不同,这是由实验系统的误差引起的,属于正常现象。

References:

[1]. Jia Y, Yun CH, Park E et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016 May 25;534(7605):129-32.

质量控制

化学结构

EAI045