CO-1686 (AVL-301)

CO-1686是一种不可逆的口服递送的突变EGFR抑制剂，作用于重组EGFR L858R/T790M的IC50值< 0.51 nM [1]。

CO-1686在EGFR激酶的ATP结合口袋中共价修饰Cys797，还在EGFR L858R/ T790M激酶结构域中修饰该残基。在体外检测中，CO-1686强效抑制EGFR L858R/ T790M激酶，其选择性比野生型EGFR高约22倍。在用CO-1686治疗的23个靶点中，其对EGFR del19、T790M、L858R/T790M和L858R突变表现出最高的抑制程度。在表达突变EGFR的4个 NSCLC细胞系（HCC827、PC9、HCC827-EPR及NCI-H1975）中，CO-1686强效抑制细胞增殖，GI50值为7-32 nM。CO-1686也抑制一些轻微的EGFR突变，包括G719S、外显子19插入和L861Q。在NCI-H1975异种移植小鼠中，100 mg/kg/天的CO-1686给药引起肿瘤消退[2]。

参考文献：
[1] Walter A O, Tjin R, Haringsma H, et al.  CO-1686, an orally available, mutant-selective inhibitor of the epidermal growth factor receptor (EGFR), causes tumor shrinkage in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with T790M resistance mutations. Mol Cancer Ther, 2011, 10(11 Suppl).
[2] Walter A O, Sjin R T T, Haringsma H J.  Discovery of a mutant-selective covalent inhibitor of EGFR that overcomes T790M-mediated resistance in NSCLC.