BMS-690514

BMS-690514是一种强效的人表皮生长因子受体（HER / EGFR）抑制剂。除了抑制HER1 / HER2的效力提高，IC50值分别为5和19 nM，BMS-690514对其他蛋白激酶如VEGFR2、Flt-3和Lck也显示出显著的抑制效力，IC50值分别为50、110和 220 nM。[1]

表皮生长因子受体是ErbB家族受体的成员之一，EGFR（ErbB-1）、HER2 / C-neu（ErbB-2），Her 3（ErbB-3）和Her 4（ErbB-4）[2 ]。在被其生长因子配体激活时，EGFR经历从非活性单体形式到活性同型二聚体的转化[3]。除了在配体结合后形成同型二聚体，EGFR可与ErbB受体家族的另一个成员（如ErbB2 / Her2 / neu）配对，以建立激活的异源二聚体。EGFR二聚化刺激其固有的细胞内蛋白酪氨酸激酶活性，导致自磷酸化[4]，通过具有SH2结构域的可启动多个信号转导级联的若干其它蛋白质，主要是MAPK、Akt和JNK途径，引起下游激活和信号传导，导致DNA合成和细胞增殖。[5]

影响EGFR表达或活性的突变可能导致癌症。[6]BMS-690514是一种口服抗肿瘤剂，开发用于治疗晚期非小细胞肺癌和其他实体瘤患者，用于抑制受体胞质侧的EGFR酪氨酸激酶。没有激酶活性，EGFR无法激活自身，这是与下游衔接蛋白结合的先决条件。依赖于这个途径生长的细胞中，通过暂停细胞信号传导级联，减少肿瘤的增殖和迁移。通过高效液相色谱法、NMR、LC / MS / MS和放射色谱法分析，BMS-690514通过多种代谢途径被代谢，包括P450介导的在其吡咯并三嗪基一个碳原子上的氧化作用，从而产生M1和M37两种代谢物[7]。

参考文献：
1. Punit Marathe. et al. Preclinical Pharmacokinetics and In Vitro Metabolism of BMS-690514, a Potent Inhibitor of EGFR and VEGFR2. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2010, 99(8),3579–3593.
2. Herbst RS."Review of epidermal growth factor receptor biology". Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.2004, 59 (2 Suppl): 21–6.
3. Yosef Yarden and Joseph Schlessinger. "Epidermal Growth-Factor Induces Rapid, Reversible Aggregation of the Purified Epidermal Growth-Factor Receptor". Biochemistry 1987, 26 (5): 1443–1451.
4. Downward J, Parker P, Waterfield MD. "Autophosphorylation sites on the epidermal growth factor receptor". Nature 1984, 311 (5985): 483–5.
5. Oda K, Matsuoka Y, Funahashi A, Kitano H. "A comprehensive pathway map of epidermal growth factor receptor signaling". Mol. Syst. Biol. 2005, 1 (1): 2005.0010.
6. Zhang H, Berezov A, Wang Q, Zhang G, Drebin J, Murali R, Greene MI. "ErbB receptors: from oncogenes to targeted cancer therapies". J. Clin. Invest. 2007, 117 (8): 2051–8.
7. Haizheng Hong. et al. Mechanistic Studies on a P450-Mediated Rearrangement of BMS-690514: Conversion of a Pyrrolotriazine to a Hydroxypyridotriazine.Chem. Res. Toxicol. 2011, 24, 125–134.