光遗传学：精准迅速点亮神经
光遗传学是向特定细胞转入光敏蛋白、再用光子驱动其活动的神经生物学研究方法。一般需要先通过转染或病毒载体将编码光敏蛋白的基因经导入目标细胞，再用光照激活这些蛋白驱动下游通路。体外实验可以用宽场照明、快速切换LED或激光扫描，体内实验则需要需要植入光纤或μLED。如需激活特定部位的信号，可以限定光敏蛋白的表达范围（细胞类型特异性启动子、Cre-lox系统、逆行病毒标记注射、定位注射），也可以通过光照（DMD、双光子扫描）激活特定部位。
最早用于光遗传学的光敏蛋白是来自衣藻的ChR1和ChR2。Hegemann于1991年在衣藻中测到微秒级感光电流，据此推断可能存在离子通道型感光蛋白，并在2001年通过序列同源性比对，从衣藻cDNA库中锁定候选基因。随后，Nagel团队分别于2002年和2003年发现ChR1和ChR2。2005年，Deisseroth团队把ChR2导入大鼠神经元，蓝光脉冲精确诱发了动作电位，光遗传学从此成为一种可用的方法。2026年，Hegemann、Nagel、Deisseroth凭借这项开创性工作获得诺贝尔生理学或医学奖。
ChR1和ChR2属于视蛋白，口袋中央的赖氨酸残基与视黄醛（Retinal）共价连接。视黄醛吸收光子后，C13=C14双键由全反式构型异构为13-顺式构型，带动周围跨膜螺旋重排，打开离子通道。带正电的阳离子涌入细胞，膜内电位升高，触发神经元放电。
ChR2的晶体结构
ChR2之后，更多感光蛋白工具陆续问世。这些工具可以分为I型视紫红质、II型视紫红质和非视蛋白光受体。
不同类型和用途的光遗传学体系
光遗传学的时间分辨率可达毫秒级，足以解析放电时序与振荡相位，并瞬时处理感觉信息，因而广泛用于神经机制研究。然而，光在脑组织散射严重，长时程照射产热会损伤组织此外，体内实验需要植入光纤，属侵入性操作，难度和风险较大。
化学遗传学：长效调控神经活动
化学遗传学是把可以结合特定药物激活下游通路的受体导入特定细胞，用药物操控其活动的神经生物学研究方法。与光遗传学的操作方法类似，研究者也可以通过各种特异性手段把这些可操控的基因导入特定细胞，给药后观察行为变化或进行电生理学检测。
化学遗传学最经典的体系是DREADD/CNO体系。DREADD即仅由预定药物激活的改造受体（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drug），由Roth团队在2007年发明。光遗传学的研究团队是先发现蛋白，而Roth团队是先从药物入手。他们先通过筛选锁定了氯氮平的代谢物CNO（Clozapine N-oxide，A3317），因为它在对已知内源受体几乎无影响，可以确保仅控制目标蛋白。随后，他们在Gq通路的启动蛋白CHRM3和Gi通路的启动蛋白CHRM4的口袋处引入两个定点突变（CHRM3的Y149C、A239G，CHRM3的Y113C、A203G），得到了只能被CNO高效激活的hM3Dq与hM4Di。CNO结合改造口袋后，受体的G蛋白结合面解除封闭构象，由此激活对应的G蛋白相关下游通路。比如，hM3Dq激活Gq通路，增加放电，用于激活神经元。而hM4Di激活Gi通路，减少放电，用于抑制神经元。停止给药，等药物被代谢掉，信号就会终止。
hM3Dq与hM4Di
DREADD虽已在神经生物学中广泛应用，但受限于GPCR架构、可选配体也少。正因如此，近年来涌现出更多化学遗传学工具。
化学遗传学对组织损伤小、起效慢、药效长，适合摄食、睡眠、情绪、焦虑等持续数分钟至数小时的行为研究，以及需连续多天给药的实验。但它的时间精度远不及光遗传学，因此不能用于毫秒级的瞬时调控。
“实践出真知”
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案例一 Cell Stem Cell IF=23.3
案例二 Molecular Psychiatry IF=10.4
案例三 Neuron IF=16.9
案例四 Molecular Psychiatry IF=10.4
看完这篇干货，相信你已经摸清了光遗传学与化学遗传学的完整逻辑，也get到了它们在神经环路解析与行为干预中的重要作用。APExBIO化学遗传学的关键试剂Clozapine N-oxide（CNO）（A3317）与Varenicline（B1140），早已得到众多顶尖科研团队认可，相关成果更被多篇高分文献引用加持，靠谱属性直接拉满！
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