大家常听的FDA，是美国食品药品监督管理局的缩写。不管是美国本土产的，还是进口来的药品、食品，都得经过它的检查，确保对人无害、管用，才能在美国上市。虽然FDA是美国的机构，但不管哪个国家，都特别重视FDA的认证，因为FDA审批药物的流程特别严，标准也是全球顶尖的。

今天我们来拆解FDA的审批全过程，看看一个新药从实验室里的一个化学分子，到能在美国药店买到的救命药，要闯过多少关？

一款新药刚在实验室合成出来，第一步不是直接给人用，而是先在动物身上做实验，也就是临床前研究。这个阶段需要检测小分子的药效、毒性、药代动力学。在动物身上没药效或副作用大的小分子会直接被筛掉。这些检测通过后还要检测小分子做成制剂以后的效果，做不成制剂的小分子也是不合格的。

这一整套动物实验全流程做下来，行业里常规投入就得几百万美元，耗时基本要1-2年，是新药研发早期一笔躲不开的刚性大开销。栽在这一阶段的小分子不计其数，其中一个比较出名的是IGF-1R抑制剂BMS-536924（BA2785）。能通过这个阶段的小分子至少大致安全、可能有用。只有动物实验过关，才能申请在人身上试药。

动物实验没问题后，企业要向FDA提交IND申请，就是申请许可，在人身上试药。FDA会用30天时间审核，批准后，就可以启动人体临床试验。这一步要分三期：

Ⅰ期临床：找健康人“试安全”（20-100人）

这一步不看药效，只看人用了安不安全。找少量健康志愿者，给他们用不同剂量的新药，观察有没有副作用，同时测药物在人体内的代谢情况。

Ⅱ期临床：找患者“试效果”（100-300人）

这一步终于轮到患病患者参与了。主要目的是找对有效剂量，同时初步看新药能不能缓解患者症状，比如给高血压患者用药，看血压能不能降下来，同时继续观察副作用。

Ⅲ期临床：大规模“验效果”（1000人以上）

这一步相当于大规模实战测试。在多个医院、多个地区找上千名目标患者，分成两组，一组用新药，一组用现有药物或安慰剂，对比看看新药的效果是不是更好、副作用是不是更小。

这一步要做很久（通常1-3年），只有证明新药确实有效且副作用可控，才能进入下一关。

这些实验的对象是真实的患者，是新药上市前针对人体的最终疗效与安全大考。三期临床全程走完，常规耗时3-5年，最快2年左右，复杂药物可超6年。整体投入最低6200万美元，行业平均投入1.5亿-3亿美元，大型复杂临床试验投入可突破5亿美元。临床试验会直接筛掉近一半的候选小分子药，大多是在患者身上疗效不达标的或副作用很大的药物，大名鼎鼎的Navitoclax（A3007，点击查看）就是其中一个。能闯过这一关的小分子，基本上在真实患者身上是疗效明确、安全可控的，定位也从普通的小分子变成了药物。

Ⅲ期临床成功后，企业要整理所有资料，给FDA提交新药上市申请（NDA申请），里面要包含：所有动物实验、临床试验的数据，药物的生产工艺、质量标准，包装信息，甚至还有拟上市的药品说明书。这里要重点说明的是，FDA批准药物时，会严格限定特定适应症，也就是临床试验中验证有效的疾病，不允许随便用于其他病症。

要交这么多数据，就是为了让FDA能从头到尾无死角核查。而FDA限定适应症，是因为换一种病，只要没做过相关试验，就不好说会不会出现治不好病或产生致命副作用的情况。这些繁琐的要求可不是FDA故意找麻烦，这是用欧洲国家沙利度胺（Thalidomide，A4216）事故的惨痛教训换来的。

FDA收到NDA申请后，会先花60天检查资料是不是完整、格式对不对，要是缺关键数据，直接打回重交（拒审）。

资料合格后，进入正式“阅卷”阶段。常规“阅卷”要10个月，要是新药能解决目前没药可治的疾病，可以走“快速通道”，6个月就能出结果。FDA会组织一群专业考官，全方位检查数据。如果发现问题，FDA会让企业补充数据、完善资料。如果所有问题都解决了，FDA就会发出批准函，新药终于可以在美国合法上市了！

FDA之所以要审查这么久，就是为了堵死数据造假、瞒报副作用的漏洞，确保药真的安全、真的管用。这个审查可不是走过场，在这一步被拦停的小分子其实非常多，比如罗沙司他。

新药上市不代表万事大吉，FDA还要持续监管。如果企业要改生产场地、调整处方，必须提前告诉FDA，经过批准才能改。FDA要持续监测药物在临床使用中的副作用。毕竟临床试验的人数有限，有些副作用可能上市后才会出现；可能还要做后续研究，比如研究新药对儿童、老人的安全性，或者长期使用的效果。

如果在此期间监测到药物有致命副作用、生产过程长期不合规、企业反复不提交年度报告，或是发现疗效数据造假、药物失去使用价值等情况，FDA会直接要求药物撤市，停止销售。印度药企兰伯西（Ranbaxy Laboratories）伪造文件，上市后违规变更生产流程，被FDA调查后收到了天价罚单。默沙东的明星药物罗非昔布（Rofecoxib，B1454）因上市后出现严重副作用黯然撤市。我们之前讲过的Mylotarg（点击查看）也是因为类似的原因遭遇了一波三折的撤市又上市。

如果企业想让已获批的药物用于治疗新的适应症（比如原本治肺癌的药，想新增治疗胃癌的用途），必须针对新适应症向FDA提交补充新药上市申请（sNDA）。不过这个流程比NDA可简单多了，毕竟药物已获批上市，基础安全性、生产工艺等已通过FDA审核，这些东西都不用再做一遍了。

• 不用从头做全套基础研究：无需再重复做全套动物实验和Ⅰ期临床试验，重点只做新适应症的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，核心是证明药物对该新病症有效且安全。

• 提交资料更精简：只需补充新适应症相关的临床试验数据、疗效与安全性分析等核心资料。

• 审评周期更短：sNDA的常规审评周期约6个月，远短于全新NDA的10个月常规周期，而且不用再走IND申请的30天静默期，整体流程更高效。

   

只有FDA审核通过sNDA申请后，药物才能合法用于治疗该新增适应症，这也是保障老药新用安全性的重要环节。

虽然老药不能直接新用，但是sNDA流程还是相对高效的，能帮药企和医院省下好几年的研发时间、几十亿的研发投入，上市失败的风险也会小很多。而患者也能更快用上靠谱的治疗方案，不用动辄苦等十年。FDA每年接收的sNDA申请，占所有新药相关上市申请的比例常年稳定在5%左右，属于FDA药品审批中比较重要的申请类型。

FDA的严格审批是为了确保每一款上市的新药，都是安全、有效、质量可控的。这样层层严格审批，好处很实在：

• 用药更安全，最大程度避免无效、有害的药物流入市场，守护大家的健康。

• 药效有保障，经过大规模临床试验验证，让医院和患者不花冤枉钱买“无效药”。

• 用药更规范，严格限定适应症、新增适应症要审批，避免药物滥用。

总的来说，一个全新小分子新药，从实验室到FDA批准，要闯过4道完整大关，整个过程通常要10年以上，花费数十亿美金，最终获批的概率还不到10%，在生物医药圈里被称为“10-10-10魔咒”。而且新药获批时限定适应症，新增适应症还要再次报批，上市后出问题会被撤市。

这个流程看上去非常麻烦，但是正因为这样，FDA的认证才会被全世界认可，成为药品安全的硬标杆。能闯过FDA全流程审批的小分子，天然具备明确的成药性与可控的安全性，是药物研发与老药新用研究的最优选择。

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