抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）是一款兼具靶向药物精准定位能力与化疗药物强效杀伤活性的新型治疗药物。它开辟了癌症治疗的全新赛道，也为无数癌症患者带来了新的希望。

ADC是通过靶向肿瘤特异性抗原的单克隆抗体，将偶联于抗体上的毒性药物精准递送至肿瘤细胞并杀伤肿瘤的靶向治疗药物。

其核心结构由三部分组成：负责识别肿瘤细胞的单克隆抗体（Antibody）、具备细胞毒性的载荷药物（Payload）以及连接两者的连接子（Linker）。

ADC的结构

（DOI：10.1007/978-3-031-83005-1）

ADC根据摄取机制可分为内吞型和非内吞型两类。

内吞型和非内吞型ADC的作用机制

（DOI：10.1039/D2CS00446A）

一款高效 ADC的成功，离不开抗体、连接子、载荷的 “黄金搭配”。三者需具备良好的稳定性与生物相容性，在到达目标部位前不被降解、不提前发挥杀伤作用；同时需拥有合适的偶联位点，确保偶联过程不影响自身结构与功能，以适配后续生产需求。

ADC抗体的性能直接决定靶向精度。理想抗体需具备良好的特异性、稳定性和穿透能力，能够安全到达靶标所在位置并精准发挥作用。

连接子分为非可切割连接子和可切割连接子两大类。

常见的非可切割连接子和可切割连接子的作用机制

（DOI：10.1039/D2CS00446A）

连接子的选择需适配目标环境：内吞型 ADC 的连接子需适配内吞体 / 溶酶体环境（如可被 Cathepsin B 切割的 Val-Cit、Phe-Lys 序列）；非内吞型 ADC 则需适配肿瘤微环境（如可被肿瘤高表达的 MMP 蛋白酶切割的序列）。此外，连接子需不影响抗体与载荷活性，最好可以增强药效，比如通过亲脂性修饰促进载荷扩散（发挥 “旁观者效应” 杀伤邻近癌细胞），或通过 PEG 等亲水性修饰逃避多药耐药，提升载荷滞留效果。

传统ADC载荷主要分为两类：一类是阻断细胞分裂的微管抑制剂（如美登素类DM1、DM4、奥里斯他汀类MMAE、MMAF）；另一类是DNA损伤诱导剂（如卡奇霉素类、PBD二聚体SG3199、喜树碱类SN-38、DXd）。

此外，激活宿主免疫系统的免疫刺激剂（如STING激动剂、TLR激动剂）虽处于研发阶段，但有望成为下一代难治性肿瘤ADC的新型载荷。

理想载荷需具备高毒性（IC50值通常低于10 nM），非内吞型ADC的载荷还需具备强跨细胞膜穿透能力，因此优先选用疏水性载荷。

一些常见的ADC载荷

（DOI：10.3390/cancers16020447）

T-DM1（赫赛莱®/Kadcyla®）是第一批ADC药物，用于HER2阳性乳腺癌治疗，在2008年首次出现在发表文献中，在2019年获批上市，其的研发过程对ADC药物的设计有参考价值。

在抗体与载荷选择上，研发团队选用已临床获批的抗HER2抗体曲妥珠单抗。HER2作为临床验证靶点，胞外域可被抗体精准识别，且曲妥珠单抗的靶向性与安全性已得到临床证实；载荷则锁定美登素衍生物DM1，这款强效抗有丝分裂药物能破坏癌细胞微管结构，阻止细胞分裂，且与曲妥珠单抗搭配可产生协同抗肿瘤效果。

然而，T-DM1的研发之路并非一帆风顺，连接子的优化经历了波折。当时行业内主流的连接子是二硫键可切割连接子SPDP（BA2378）或SPP（BA2428）。然而当时已有研究显示，血液循环中二硫键连接子稳定性不足，脱靶毒性高；而且HER2阳性乳腺癌的内吞体实际为氧化环境，二硫键难以被还原，药物释放不足。最初，研发团队试图在二硫键周围增加甲基取代来提升稳定性，一步步优化连接子结构，却始终未能彻底解决问题。最后，团队直接更改思路，选用了非可切割连接子硫醚连接子SMCC（BA2364），才实现了关键性突破。硫醚连接子SMCC性质稳定，可避免提前释药，且能依赖溶酶体蛋白酶降解抗体释放DM1（BA2321），既保证了疗效，又大幅降低了脱靶毒性，其药代动力学表现远超传统二硫键连接子。

T-DM1面世后不仅为HER2阳性乳腺癌患者带来了新的生存希望，更为后续无数ADC药物的研发照亮了道路。

T-DM1和不同的连接子

（DOI：10.1158/0008-5472.CAN-08-1776）

如今，全球已有10余款ADC获批用于癌症治疗，其中TROP2靶向ADC Trodelvy用于三阴性乳腺癌治疗、Nectin-4靶向ADC Padcev用于尿路上皮癌治疗等，均取得了显著临床成效。

此外，ADC的应用场景正从癌症治疗向自身免疫病、感染性疾病延伸，目前已有20余款非肿瘤适应症ADC处于研发阶段。随着抗体工程、连接子技术、载荷设计的不断突破，未来的ADC将更精准、更高效、更安全。

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