研究团队首先构建了髓系细胞特异性Anxa1敲除小鼠（Anxa1CKO），并腹腔给予常用的Cerulein诱导AP模型。结果显示，Anxa1CKO小鼠的胰腺水肿、炎症、坏死显著加重，血清炎症因子（IFN-β、TNF-α）升高，巨噬细胞和凋亡细胞积聚，坏死细胞比例升高。说明Anxa1在巨噬细胞中对AP有保护作用。

上述结果表明Anxa1缺失导致巨噬细胞efferocytosis能力下降，凋亡腺泡细胞无法及时清除，继发性坏死增加。作者进一步的机制研究发现，Anxa1缺失主要激活了cGAS-STING通路，促进TBK1/NF-κB信号，诱导I型干扰素（IFN-β）等炎症因子表达，从而加重炎症反应。他们通过敲除STING或cGAS，发现均可部分逆转Anxa1缺失带来的AP加重效应。

已有研究表明，腺泡细胞死亡后释放的DNA能激活骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）中的STING通路，导致IFN-β水平升高。为探究AP中Anxa1缺乏诱导I型IFN反应的确切机制，作者收集腺泡细胞上清液（ACSs）与BMDMs进行共培养，果然ACS处理后BMDMs中IFN-β表达水平如预期增加。而在处理BMDMs前先分别用DNase I（水解DNA）和ENPP1（可水解cGAMP）预处理ACS，结果显示相比DNase I，ENPP1更显著降低BMDMs中的IFN-β水平（图3a），表明腺泡细胞释放的cGAMP而非DNA才是激活巨噬细胞STING通路的关键分子。

为弄清楚cGAMP进入BMDMs的跨膜转运通道，作者将ABC转运体作为研究对象，并使用三种不同类型的ABC转运体抑制剂：verapamil（抑制ABCB1转运体）、KO-143（抑制ABCG2转运体）以及 MK-571（抑制ABCC1转运体）进行处理。实验证实KO-143预处理能完全消除ACS对IFN-β生成的促进作用（图3e)。并且相比野生型BMDMs，ABCG2−/−小鼠体内提取的BMDMs的IFN-β分泌效应同样减弱（图3g)。p-TBK1和p-NF-κB P65的表达水平显著降低（图3h）。由此最终确定cGAMP通过ABCG2转运蛋白进入巨噬细胞，激活STING-TBK1-IRF3/NF-κB通路，诱导炎症反应。反之，通过抑制ABCG2（如给予KO-143）或敲除Abcg2基因，均可显著降低IFN-β表达和AP病理损伤。

最后，研究团队开发了以透明质酸（HA）修饰、巨噬细胞膜包裹的Anxa1 mRNA纳米脂质体（HA-M@Lip@Anxa1 NPs），实现对胰腺炎症巨噬细胞的靶向递送。体内外实验显示，该纳米药物能高效进入炎症巨噬细胞，显著提升Anxa1表达，p-TBK1、p-IRF3、p-NF-κB P65、NLRP3等炎症分子下调，抑制STING通路，并恢复巨噬细胞的efferocytosis能力。在Cerulein AP小鼠模型中，HA-M@Lip@Anxa1 NPs表现出优异的治疗效果，显著降低胰腺水肿、坏死、炎症评分，减少炎症细胞浸润和凋亡/坏死细胞比例，效果优于单纯Anxa1 mRNA、Lip@Anxa1 NPs等治疗组。

本研究以Anxa1为切入点，系统揭示了巨噬细胞efferocytosis障碍在AP中的致病作用，并通过纳米技术实现了mRNA药物的精准递送和功能恢复，为急性胰腺炎等炎症性疾病的治疗带来了革命性新思路。未来，随着纳米递送和mRNA药物技术的不断成熟，类似的精准治疗方案有望在临床落地，造福更多患者。