药物开发中的分子动力学

一旦通过药物发现确定了先导化合物，就需要进行临床前的研究。新药临床前研究的主要目标之一是评估候选化合物的安全性，尽可能提高化合物在体内的暴露量，评估潜在的安全性风险。通常而言，临床前处方开发需要考虑多种因素，包括化合物的溶解度等理化性质、动物模型和给药剂量/周期、以及辅料限度和安全性等，利用有限的物料，高效筛选合适的动物实验处方。然而，动物实验的成本较高且具有不可控因素，有时进行一次实验，周期可能需要数年时间。为了降低先导化合物在实验上的失败率，可通过MD模拟快速进行初步评估，去除不符合标准的先导化合物。将动力学和动物实验相结合，以更全面地了解新药物的效果和安全性。这种多层次的方法有助于提高药物研发的效率和可行性。

应用[1]：

1 结晶和非晶固体的MD研究

结晶和非晶形固体药物制剂的MD研究在本质上通常是结晶或固体，所以理解此类系统在药物研发中至关重要。结晶系统包括从多晶型物、盐、共晶体到水合物的一切。对于难溶性药物，选择含有非晶形状态活性药物成分(API)调配物的方法[2]。许多物理现象，如溶解、相变化、成核和晶体生长发生在大的时间尺度，这都需要使用分子力学的方法。例如，一些研究使用MD来研究有机分子的晶体生长，并且能够很好地预测实验晶体的形态[3]。通常使用添加剂来修饰晶体的生长，MD模拟也可用于量化特定添加剂对每个晶面生长速率的影响（如图6）[4]。

图6  尿素晶体在添加剂的作用下生长的过程（蓝色为晶体；红色为溶液）

2 非晶态药物-聚合物制剂

在实验上由于分辨率较差，非晶化合物的研究有限。作为实验方法的补充，MD模拟特别有助于提供关于药物-聚合物-溶剂相互作用和分布的原子水平的结构见解、探索和预测此类制剂的热力学和动力学本体性质，以及评估药物和聚合物的混溶性。例如，聚合物的不同基团对药物分子迁移率的贡献可以通过分析分子沿模拟轨迹的原子涨落来研究。

3 药物溶解度

药物的溶解度是指药物在特定温度和溶剂条件下能够溶解的最大量。药物的溶解度是一个重要的药物物理化学性质，对于药物的制剂、吸收和生物利用度都具有重要影响。经典的MD不仅可以确定改善溶解度的最佳参数，而且还可揭示潜在的机制[5]，从而为进一步的开发提供了新思路[6]。在MD研究中，通过计算系统从一种状态转移到另一种状态时模拟系统的吉布斯自由能的变化来探讨溶解度。这在图10[1]提供的一个简化示例中得到了可视化，其中一个只填充了水分子的模拟体系，另外两个模拟体系分别添加了一个疏水分子和亲水分子，三者进行比较。与纯水溶液体系相比，第二个体系盒子将有额外的自由能，因为不溶性分子(I)之间较高的排斥力，将使溶剂分子更多地挤在I的截止半径之外，这本质上使系统远离能量最小值。在第三种体系中，相反，更强的引力会导致吉布斯自由能最小化，分子的位置更稳定，熵更低。

图7  左图为纯水体系；在中间，一个疏水分子被放入水环境中；

右图展示了具有亲水性分子的系统

4 纳米颗粒模拟

用于位点特异性药物递送纳米药物的应用是纳米技术最新的一项进展，这大大提高了人们对纳米粒子(NPs)用于药物发现和制药应用的兴趣。目前，许多具有独特物理性质的纳米粒子正用于药物应用的研究，包括脂质体、无机或聚合物基纳米粒子和碳纳米管。各种纳米粒子的大小可在1 nm到100 nm之间。由于长度尺度较小，分子模拟特别适合并广泛用于研究不同NPs的分子结构、载药能力、药物释放机制、与细胞膜的相互作用以及膜穿透过程，具体说明如下：

结构特征

通过分子动力学探究纳米颗粒的结构特征，得到纳米颗粒的特性。例如，通过粗粒化MD模拟研究了由硬脂酸、油酸和十二烷基硫酸钠(SDS)组成的脂基纳米粒子的结构特征[6]，观察到脂滴内有水的囊泡样结构的形成（如图8）。这种基于脂质的纳米粒子被认为适用于递送亲水性和疏水性药物。

图8  脂质形成囊泡样结构的切面图

药物装载与释放

MD模拟可以揭示纳米粒子的大小、内部分子结构以及系统参数(如pH和总体药物浓度)的重要信息，这可以用于实现理想的载药和释放的最佳纳米粒子设计特征。例如，利用AAMD（全原子分子动力学）和CGMD（粗理化分子动力学）模拟研究了双响应嵌段共聚物的自组装行为以及胶束对阿霉素(DOX)的负载能力[7]。

图9  DOX在不同浓度下的球形胶束的自组装（a-c为初始结构；d-f为聚集后的结构）

扩散通过细胞保护层

利用MD模拟来更好地理解基于脂质的纳米粒子在模拟黏液层的生物水凝胶中的扩散行为[8]。模拟结果显示，与软硬纳米颗粒相比，具有中等硬度的脂质纳米颗粒在黏液层中的扩散率更高。中等硬度的纳米颗粒可以变形成椭球形，并以旋转运动通过黏液层扩散。MD模拟还得到温度依赖性扩散机制，其中脂质纳米粒子在相变温度或脂质体膜从固体状凝胶转变为液晶相的温度附近显示出更高的扩散率[8]。

图10  黏液纤维中纳米粒子的快照和轨迹。

（a.纳米粒子的原始构造；b.模拟过程中聚合物网络和纳米粒子的结构图）

直接透膜

纳米粒子(更具体地说是阳离子纳米粒子)的一个特别的功能特性是：它们在较低浓度下能够直接转位到膜中，而且不会产生明显的毒性作用[9]。但直接易位的机制还不清楚，分子插入机制有助于设计纳米粒子，使其有效地被细胞摄取。例如，SMD（拉伸分子动力学）结合伞式采样的计算方法[1]已被应用于了解粒子大小和形状、表面电荷和用作粒子涂层的配体性质对纳米粒子细胞吸收的影响。

与病毒和生物大分子的相互作用

除了作为药物递送系统，纳米粒子还可以与相关受体相互作用，像药物本身一样发挥作用。MD模拟也被用于提高对纳米粒子与膜、病毒和大分子相互作用的理解。对药物研发方面而言，MD模拟获得的分子水平层面的理解会有助于成功开发新产品，特别是基于纳米粒子的模拟。例如，MD模拟用于研究Au-NPs对淀粉样β (Aβ)纤维的抑制过程[10]（如图11）。模拟结果表明，Au-NPs可以影响多肽的构象变化，减少多肽间的相互作用，从而阻止Aβ多肽的β-Sheet形成，延长Aβ聚集的进程。

图11  纳米颗粒对淀粉样β的影响

总结

本文列举了分子动力学一些应用实例，帮助读者理解分子动力学在药物研发中各个阶段的作用。总之，分子动力学在药物研发中可以帮助研究人员更深入地了解药物的性质、相互作用和效应，从而加速药物发现和开发的过程，并提高新药物的质量和效能。

参考文献：

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