产品引用文献

小分子化合物库（FDA 批准药物库）引用文章集锦

DiscoveryProbe™ FDA 批准药物库包括 2320 种批准药物和药典中的原料药，用于高通量筛选 (HTS) 和高含量筛选 (HCS)。所有药物均来自 FDA、EMA、HMA、CFDA、PMDA 等批准机构或 USP、BP、EP、JP、Ph.Int 等药典。这些药物的生物活性和安全性已在体外或体内得到证实。因此，它可用于为老药寻找新靶点。

历年引用数量：50+

文献一

期刊

Nature communications                               IF=14.7

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DiscoveryProbe™ FDA-approved Drug Library (L1021)

文章标题

5-aminosalicylic acid suppresses osteoarthritis through the OSCAR-PPARγ axis

内容概述

骨关节炎（OA）作为一种渐进性和不可逆的退行性关节病，其典型特征包括软骨破坏、骨质异常增生、软骨下骨重塑及滑膜炎症。众多患者深受其扰，但目前尚无特效且安全的治疗药物。本研究在探索小分子药物5-氨基水杨酸（5-ASA）时，发现其除了已知的溃疡性结肠炎抗炎作用外，还具有新的生物学效应。该药物能够与细胞外基质中的胶原蛋白II产生竞争性结合，进而与软骨细胞表面的硬骨母细胞相关受体（OSCAR）相互作用。在雄性小鼠模型中，通过关节内注射5-ASA，观察到其能有效改善因内侧半月板失稳而引发的OA症状。这一发现提示了5-ASA有可能成为一种疾病修饰性抗骨关节炎药物（DMOAD），为OA的治疗提供了新的研究方向。

文章图片：

使用高通量模式筛选 DMOAD 候选疗法

（图源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-45174-6）

文献二

期刊

Molecular Therapy                                             IF=12.1

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DiscoveryProbe™ FDA-approved Drug Library (L1021)

文章标题

Chandipura Viral Glycoprotein (CNV-G) Promotes Gectosome Generation and Enables Delivery of Intracellular Therapeutics

内容概述

过度表达水泡性口炎病毒G蛋白（VSV-G）能够促进“ectosomes”囊泡的分泌，此类囊泡以治疗性大分子递送为应用方向。本研究旨在深入探究不同病毒糖蛋白在胶束体生成及胞内货物转运方面的潜能。通过在293T细胞中表达人类神经性病原体Chandipuravirus的病毒糖蛋白（CNV-G），我们发现其可显著增强含CNV-G的胶束体的产生效率。相较VSV-Gectosomes，CNV-G gectosomes展现了对特定细胞类型，包括原代细胞和肿瘤细胞系，具有更高的选择性。在体外环境中，CNV-G胶粒体能够有效运输多种细胞内载体，支持基因组修饰及刺激反应。在体内实验中，利用分裂的GFP和化学诱导的二聚化系统，CNV-Gectosomes成功输送到小鼠大脑中。通过药代动力学和生物分布分析，证实了CNV-Gectosomes作为细胞内输送大分子治疗药物的多元平台的功能。此研究成果对于拓展病毒糖蛋白在生物医学领域的应用，特别是在治疗性大分子递送方面具有潜在的重要意义。

文章图片：

与 VSV-G 胶体相比，CNV-G 胶体利用不同的途径进入细胞

（图源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.04.034）

文献三

期刊

Journal of Experimental & Clinical Cancer Research   IF=11.4

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DiscoveryProbe™ FDA-approved Drug Library (L1021)

文章标题

Rational drug combination design in patient-derived avatars reveals effective inhibition of hepatocellular carcinoma with proteasome and CDK inhibitors

内容概述

--背景：肝细胞癌（HCC）治疗仍具挑战性。尽管蛋白酶体抑制剂硼替佐米在临床前研究中显示出对HCC的活性，但临床试验表明其相较于标准治疗索拉非尼并无优势，故需探索更具临床相关性的治疗策略。本研究旨在通过患者来源的异种移植（PDXs）和组织器官模型，设计和验证合理的药物组合，以提升蛋白酶体抑制剂的疗效和临床潜力。

--方法：由原始患者样本生成HCC PDXs及其衍生的类器官（PDXOs），用于药物筛选和研究。为确定基于蛋白酶体抑制剂的有效药物组合，采用实验-计算混合方法——二次表型优化平台（QPOP），对包含蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和化疗药物的九种药物池进行筛选。QPOP能利用小规模实验药物反应数据，精准识别全局最优药物组合。

--方法：初步药物筛选表明，HCC PDXOs对蛋白酶体抑制剂的敏感性增强。通过QPOP，研究人员确认了第二代蛋白酶体抑制剂ixazomib（Ixa）与CDK抑制剂dinaciclib（Dina）的组合对HCC有效。体外和体内研究显示，Ixa+Dina对HCC PDXs和PDXOs具有协同的促凋亡和抗增殖作用。此外，在缓解小鼠肿瘤形成方面，Ixa+Dina表现优于索拉非尼。机制上，JNK信号激活的增强介导了Ixa+Dina在HCC肿瘤细胞中的联合抗肿瘤效应。

--结论：在患者衍生模型中进行的合理药物组合设计，彰显了蛋白酶体和CDK抑制剂的治疗潜力，为开发更具临床相关性的HCC治疗策略提供了可行方法。

文章图片：

药物筛选显示蛋白酶体抑制剂是治疗 HCC PDXOs 的最佳药物

（图源：https://doi.org/10.1186/s13046-022-02436-9）

文献四

期刊

Environmental Science & Technology                 IF=10.8

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DiscoveryProbe™ FDA-approved Drug Library (L1021)

文章标题

CIL-ExPMRM: An Ultrasensitive Chemical Isotope Labeling Assisted Pseudo-MRM Platform to Accelerate Exposomic Suspect Screening

内容概述

暴露组（exposome）可用于确定环境暴露与健康疾病之间的联系。然而，由于环境化学物质的低浓度，其成分分析一直面临挑战。本研究开发了一种名为CIL-ExPMRM的高灵敏度、高通量分析平台，通过结合化学同位素标记与假多反应监测技术，实现了对暴露生物标记物的精确表征。具体而言，利用丹酰氯（DnsCl）和N-甲基苯乙胺（MPEA）及其同位素标记形式，有效衍生了极性羟基和羧基化合物。通过编写脚本，优化了MRM过渡参数，建立了包含超过70,000种化合物的MRM数据库，并实现了准确的保留时间预测和动态MRM的自动执行。接着，实施自动MRM峰分配、峰对齐及统计分析流程。所有这些计算步骤最终被整合进一个用户友好的网页界面——CIL-ExPMRM（http://www.exposomemrm.com），方便用户操作。该平台的性能已经过严格验证，在不同仪器平台上的误报率较低（10.7%）。CIL-ExPMRM不仅在技术上超越了以往的方法，其独立于MS/MS的可用性、精确的RT预测、碰撞能量优化以及超灵敏度和强度基础的自动稳健定量，使其在推进基于尿液生物标记物的暴露组学研究中具有巨大潜力。此平台的开发在一定程度上克服了暴露组研究的瓶颈，为未来的环境健康研究提供了强有力的工具。

文章图片：

ExPMRM 数据库的开发

（图源：https://doi.org/10.1021/acs.est.3c01830）

文献五

期刊

JHEP Reports                                                       IF=9.5

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DiscoveryProbe™ FDA-approved Drug Library (L1021)

文章标题

Identification of selective hepatitis delta virus ribozyme inhibitors by high-throughput screening of small molecule libraries

内容概述

--背景：慢性丁型肝炎，作为慢性病毒性肝炎中最严重的一种，与肝硬化、肝功能失代偿及肝细胞癌的快速发展密切相关。由于丁型肝炎病毒（HDV）的生命周期高度依赖病毒与宿主细胞的相互作用，这限制了直接作用抗病毒药物的发展。因此，本研究旨在探寻能通过抑制HDV抗原组核糖酶来阻断病毒复制的化合物。

--方法：为实现这一目标，本研究构建了稳定表达报告基因（高斯荧光素酶）的Huh7人肝癌细胞系。报告基因被置于两个HDV抗原核糖酶序列的下游（Gluc-2xRz）或上游（2xRz-Gluc）。随后，研究人员对三个小分子库进行了高通量筛选，通过测量加入分子后分泌的荧光素酶活性来评估核糖核酸酶的抑制情况。当Z因子超过0.4时，认定每个平板有效。对Z值大于5的分子进行了特异性与毒性评估，并通过糖反应实验确定了半最大抑制浓度。

--影响与意义：尽管目前已有多种新化合物被开发出来，但针对丁型肝炎病毒（HDV）的高效抗病毒疗法仍然迫切需求。本研究开发了一种新型的细胞培养筛选模型，能够对抑制HDV核酶的化合物进行高通量筛选。结果成功发现了四种对抗原组HDV核酶具有活性的小分子，其中嘌呤类似物8-azaguanine显示出最强的活性。本研究数据为设计抑制HBV的分子提供了深入的结构要求理解，具有重要的科学价值和实践意义。

文章图片：

在 Gluc-2xRz 细胞中高通量筛选小分子库

（图源：https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2022.100652）

文献六

期刊

Pharmacological Research                           IF=9.1

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文章标题

Time-dependent proteomics and drug response in expanding cancer cells

内容概述

在抗癌药物研究中，癌症细胞系扮演着关键角色。由于遗传学和蛋白质模式的特性，某些细胞系的药物反应相对稳定。然而，本研究的发现显示，癌细胞在汇合后继续分裂时，其蛋白质组学出现时间依赖性的显著变化。这些变化与细胞分裂、细胞粘附以及细胞代谢密切相关，揭示了细胞在扩增过程中的内在重编程现象。值得注意的是，随着细胞数量的增加，大多数抗癌药物的抑制效果显著减弱，尤其在细胞扩增的第三天最为明显。本研究对FDA批准的药物库进行了分析，发现大部分药物的效果随细胞扩增而降低，但TAK165这一线粒体呼吸链复合物I的特异性抑制剂却是个例外。此外，本研究还筛选了一系列天然产品，发现四种五环三萜类化合物对持续生长的癌细胞具有特殊的抑制作用。综上所述，研究结果强调了在利用培养细胞评估抗癌药物时的谨慎性，并提供了针对过度生长癌细胞的药物选择。这些发现为抗癌药物的开发和优化提供了新的视角和方向。

文章图片：

分析 FDA 药物在长期培养过程中对细胞的抑制作用

（图源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107208）

文献七

期刊

ACS sensors                                                      IF=8.2

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DiscoveryProbe™ FDA-approved Drug Library (L1021)

文章标题

Ratiometric NAD+ Sensors Reveal Subcellular NAD+ Modulators

内容概述

对于将NAD+干预措施转化为有效疗法，绘制活细胞和人体中NAD+的动态图显得尤为重要。然而，当前仍需开发特异性更强、耐pH值更高的基因编码NAD+传感器以实现经济高效的亚细胞区室和临床样本监测。本研究创新性地提出了一种基于共振能量转移的多色NAD+传感器，该传感器在纳摩尔至毫摩尔级浓度范围内可被应用在临床测量及亚细胞NAD+可视化中。该传感器不仅捕捉到了补充NMN后血液中NAD+的增加情况，还揭示了NAD+前体和调节剂对亚细胞的不同作用。此外，该传感器成功实现了线粒体和细胞核NAD+调节剂的高通量筛选，发现α-GPC这种与认知相关的代谢物，可诱导NAD+从线粒体转移至细胞核，并通过NAD+ FRET显微镜得到进一步证实。这些研究为NAD+的深入研究提供了有力工具。

文章图片：

NAD+基于NS-Olive的线粒体和核NAD+调节因子高通量筛选

（图源：https://doi.org/10.1021/acssensors.2c02565）

文献八

期刊

Cell Death & Disease                                           IF=8.1

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文章标题

The CRTC-CREB axis functions as a transcriptional sensor to protect against proteotoxic stress in Drosophila

内容概述

cAMP 责任元件结合蛋白（cAMP Responsible Element Binding Protein，CREB）是一种重要的转录因子，调控细胞生长与突触可塑性等关键生物学过程。本研究通过广泛的化合物筛选，发现蛋白酶体抑制剂如MLN2238能显著提升成蝇体内CREB的活性。机制研究显示，蛋白酶体抑制所引发的活性氧化物种（ROS）通过激活c-Jun N-末端激酶（JNK），进而增强CREB的活性。在293 T细胞中，MLN2238通过激活JNK，进而促进CREB在Ser133位点的磷酸化。转录组分析揭示，苍蝇肠道中一组涉及氧化还原和蛋白酶体调控的基因会因CRTC（CREB调控转录辅激活因子）的过量表达而上调。值得注意的是，在亨廷顿氏病（HD）模型中，CRTC的过表达能显著恢复蛋白质折叠和蛋白酶体功能，减轻如蛋白质聚集等HD相关病理表现，改善运动能力并延长寿命。此外，随着年龄增长，CREB的活性会增强，进一步提升其活性可有效抑制衰老肌肉中的蛋白质聚集。综上所述，本研究揭示了CRTC/CREB下游的ROS/JNK信号传导在应对氧化和蛋白毒性压力中的关键作用，并指出提高CRTC/CREB活性可能是治疗衰老相关蛋白质聚集疾病的新策略。

文章图片：

大规模筛选发现蛋白酶体抑制剂是 CREB 激活剂

（图源：https://doi.org/10.1038/s41419-022-05122-y）

文献九

期刊

Cancer Immunology Research                              IF=8.1

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DiscoveryProbe™ FDA-approved Drug Library (L1021)

DiscoveryProbe™ Anticancer Compound Library (L1023)

文章标题

Discovery of podofilox as a potent cGAMP–STING signaling enhancer with antitumor activity

内容概述

环状GMP-AMP（cGAMP）作为第二信使，在激活干扰素基因刺激器（STING）的先天免疫途径中发挥着关键作用，能够诱导I型干扰素（IFNs）和其他细胞因子的表达。近来，药物激活STING成为癌症治疗的潜在策略。本研究通过细胞表型筛选发现，podophyllotoxin（podofilox）——一种微管稳定剂破坏剂，是cGAMP-STING信号通路的强效增强剂。研究发现，podofilox通过增加STING相关膜点及STING寡聚化程度来增强cGAMP介导的免疫反应。此外，它还能改变STING的转运模式并延缓转运介导的STING降解。通过联合使用cGAMP和podofilox，可有效激活宿主STING信号，从而在小鼠模型中实现显著的抗肿瘤效果。总之，这些数据深入揭示了cGAMP-STING通路激活的调控机制，并为调节该通路以促进抗肿瘤免疫提供了新思路。

文章图片：

发现并鉴定 podofilox 作为 cGAMP-STING 信号增强剂的特性

（图源：https://doi: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0483）

文献十

期刊

Cell Death & Disease                                         IF=8.1

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DiscoveryProbe™ FDA-approved Drug Library (L1021)

文章标题

Saracatinib inhibits necroptosis and ameliorates psoriatic inflammation by targeting MLKL

内容概述

坏死，作为一种程序性细胞死亡方式，会释放损伤相关分子模式，从而诱发包括皮肤炎症在内的多种炎症性疾病。肿瘤坏死因子α（TNF）诱导的坏死过程中，受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1（RIPK1）、RIPK3及混合系激酶域样蛋白（MLKL）的激活是其核心标志。本研究通过对小分子化合物库的筛选，发现沙拉帕替尼能有效抑制TNF诱导的坏死。沙拉帕替尼通过作用于MLKL，干扰了TNF诱导的MLKL磷酸化、转运及寡聚化过程。同时，MLKL上沙拉卡替尼结合位点的突变会减弱其对TNF诱导坏死的抑制作用。在咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠模型中，沙拉替尼显著阻断了MLKL的磷酸化并抑制了体内的炎症反应。综上所述，沙拉卡替尼通过特异性靶向MLKL来抑制坏死，为皮肤炎症相关疾病如银屑病提供了潜在的治疗新途径。

文章图片：

MLKL—沙拉替尼的潜在靶点

（图源：https://doi.org/10.1038/s41419-024-06514-y）

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