核苷修饰体外转录mRNA是疫苗、蛋白替代以及再生医学的核心技术。目前常用修饰核苷酸如假尿苷、5-甲基胞嘧啶虽能大幅降低TLR、RIG-I的天然免疫识别，但仍存在难以突破的疗效短板：修饰mRNA进入细胞后仍触发I型干扰素应答，IFN-β持续分泌重塑胞内RNA代谢微环境，大幅加速外源mRNA降解，致使蛋白表达峰值低、持续时间短。另外，针对慢性肺病、缺血修复等需多次给药的疾病，重复递送会逐级放大天然免疫应答，mRNA半衰期持续缩短，治疗效果不断下滑。

迄今针对临床广泛使用的修饰mRNA，其胞内降解细胞器、核心核酸酶以及完整信号轴缺失系统论证，缺少可体内应用的通用增效手段，而现有小分子IFN通路抑制剂存在全身免疫抑制风险，难以长期给药。针对这一空白，近日广州医科大学研究团队在Nature Communications杂志发表重要工作，团队完整拆解了修饰mRNA降解的分子通路，并开发两种可与治疗性mRNA共递送的稳定化策略，为下一代mRNA药物优化提供全新分子靶点与递送方案。

本文所用关键修饰核苷酸4-Thio-UTP(B7978)、Pseudo-UTP(B7972)、5-Methyl-CTP(B7967)以及Cy5-UTP(B8333)由APExBIO提供。

 期刊 Nature Communications

 IF值 18.1

 DOI 10.1038/s41467-026-72025-3

研究构建14种宿主、病毒来源免疫抑制因子文库，在多类细胞完成高通量筛选，SOCS1、冠状病毒M蛋白脱颖而出，数据显示SOCS1和M蛋白在12、24、48h全时间点提升荧光报告基因表达，最高可达6倍。在原代巨噬、气道上皮、肝细胞、COPD患者原代支气管细胞均有效，而经典免疫抑制蛋白NS1、B18R仅局限少数细胞起效。

在3D人肝和肺类器官体系中，SOCS1分别使mCherry表达提升15倍和5倍，证实该策略在更贴近人体组织三维环境同样高效。重复转染实验极具临床参考价值：单纯mRNA二次给药后半衰期骤降至1.7h，而SOCS1共递送可恢复至21.1h，彻底解决多次给药疗效衰减核心瓶颈。

首先RNA-seq基因覆盖分析直观展示mRNA的5'端降解被SOCS/M几乎完全阻断，表明先天免疫抑制剂能保护IVT mRNA免受5'至3'方向的降解。

Cy5荧光标记mRNA与P小体标志物DCP1a共定位实验证实，IFN刺激大幅提升P小体数量与体积，而使用SOCS/M处理后P小体数量体积显著减少。使用环己酰亚胺（CHX）（P小体组装抑制剂）干扰P小体形成，可使IVT mRNA的降解降低。综合数据表明，SOCS1和M蛋白通过抑制P小体形成以及IVT mRNA的P小体整合，有效阻止5'-3'降解过程，从而延长mRNA的半衰期。

通过创新4SURNAMS交联质谱技术捕获全部mRNA结合蛋白，锁定XRN1为降解关键执行酶。细胞敲低以及体内siRNA递送双重验证显示，XRN1缺失后mRNA稳定性大幅提升，表明IVT mRNA在P小体中通过XRN1介导发生降解，而该过程可被M/SOCS1蛋白抑制。

最后搭建三类典型mRNA治疗动物模型，用于完整评估SOCS1的体内增效能力。SP-B先天性肺缺陷模型中，SP-B mRNA联合SOCS多次气道给药，显著缓解肺泡出血、肺纤维化，病理切片胶原沉积面积大幅下降；Matrigel血管生成模型，ETV2转录因子mRNA联合SOCS，体内新生血管数量显著增多；后肢缺血修复模型，SDF-1α促血管生成mRNA搭配SOCS，显著加速肢体血流恢复，缺血区域毛细血管密度提升近2倍，综合展现出稳定剂与mRNA联用的强大治疗潜力。

本研究首次揭示IFN-β-P小体-XRN1是修饰IVT-mRNA特异性降解核心级联通路，明确P小体为降解微区，XRN1为关键执行核酸酶，填补修饰mRNA降解机制领域空白，并筛选获得宿主SOCS1、冠状病毒M两种广谱mRNA稳定剂，二者通过阻断IFN信号抑制P小体形成与XRN1募集，显著延长mRNA半衰期，解决单次给药表达低、重复给药疗效衰退两大瓶颈。

该工作不仅改了修饰mRNA胞内代谢基础认知，为mRNA药物序列优化、递送佐剂开发提供全新分子靶点，也为解释炎症环境下内源mRNA稳态失衡提供全新理论框架，拓展炎症、纤维化疾病的基础研究思路。