过去几年，mRNA疫苗因为新冠疫情被大众熟知。但事实上，这项技术最初的重要应用方向之一，正是癌症治疗。最近发表在Nature Biotechnology的综述系统梳理了新抗原癌症疫苗（neoantigen vaccines）的发展现状，其中，mRNA平台无疑是当前最受关注、进展最快的一类。

一、为什么是mRNA？它的核心优势是什么

mRNA疫苗作为当前最具潜力的新抗原递送平台，其核心优势体现在制造效率、设计灵活性和免疫激活能力等多个层面。

首先，在生产端，mRNA疫苗通过体外转录从DNA模板直接合成，不依赖氨基酸序列，因此制造过程标准化程度高，且生产周期仅需数小时，显著快于肽疫苗动辄数天至数周的合成时间。这一特点使其特别适用于个体化癌症疫苗的快速开发。

其次，在分子设计上，mRNA不存在氨基酸序列限制，也不受溶解性等理化性质影响，因此可以灵活编码多种新抗原组合，具备更强的“可编程性”。在免疫学层面，mRNA具有内源性佐剂特性，可通过TLR3/7/8、RIG-I等通路激活先天免疫，从而促进I型干扰素产生并增强T细胞应答，而无需额外添加佐剂。

此外，随着序列优化（如UTR设计）、自扩增RNA（SAM）以及LNP递送系统的持续改进，mRNA疫苗在稳定性、表达效率及免疫原性方面仍有较大提升空间。整体来看，mRNA平台不仅是一种抗原递送工具，更是一种具备持续演进潜力的免疫治疗基础架构。

来源：The promises and challenges of neoantigen cancer vaccines. Nat Biotechnol (2026).

二、mRNA疫苗的下一步：mRNA疫苗的未来：从“递送抗原”到“重构免疫”

尽管mRNA新抗原疫苗已经在临床中证明其免疫原性与初步疗效，但现有技术仍存在明显局限，例如mRNA稳定性较差、依赖脂质纳米颗粒（LNP）递送、制造复杂且成本较高，以及不同疫苗平台之间缺乏系统性的头对头比较。因此，当前mRNA疫苗更接近一个“已验证可行但尚未充分优化的第一代平台”。正是在这些限制之上，mRNA疫苗的下一阶段发展，正在沿着几个关键方向展开。

1.抗原来源重构：从突变到“异常表达空间”

与此同时，一个更底层的变化正在发生：疫苗靶向的抗原空间正在被重新定义。传统新抗原主要来源于编码区突变（SNV/indel），但最新研究表明，大量HLA呈递肽实际上来源于非经典或隐匿抗原（cryptic antigens），包括非编码区翻译、异常剪接以及非典型开放阅读框。这些抗原不仅具有肿瘤特异性，还能够诱导功能性T细胞反应，并在部分患者之间共享（Ely et al., Science, 2025；Raja et al., Sci Adv, 2025）。此外，内源性逆转录病毒（ERVs）在肿瘤中被重新激活，其编码产物同样可以被HLA呈递并诱导免疫反应，在肾癌等肿瘤中已被证明具有免疫学意义（Jiang et al., Cell, 2025）。

Fig 1. Pancreaticcancer–restricted cryptic antigens are targetsfor T cellrecognition (Ely et al., Science, 2025)

这一变化意味着：疫苗设计将不再局限于“突变蛋白”，而是可以覆盖更广泛的“异常表达蛋白空间”。对于mRNA平台而言，其“可快速编码任意序列”的特性，使其成为这一扩展抗原空间的最理想载体，从而直接提升疫苗设计的灵活性与潜在疗效上限。

2.mRNA + 免疫调节因子：从抗原递送到免疫调控

一个重要趋势是将免疫调节分子直接整合进mRNA疫苗体系。例如，研究表明，与抗原mRNA联合递送编码IL-12的mRNA，可显著增强CD8⁺ T细胞效应功能、免疫记忆以及抗肿瘤效果（Aunins et al., Sci Immunol, 2025）。此外，IL-15、IL-7等细胞因子也被认为具有类似潜力。

3.自复制RNA（samRNA）：放大抗原表达

另一条关键路径是自扩增RNA（self-amplifying RNA, samRNA）。与传统mRNA不同，samRNA能够在细胞内复制自身，从而产生更高且更持久的抗原表达。这一策略可以在更低剂量下诱导更强的免疫反应，并延长抗原呈递时间（Aliahmad et al., Cancer Gene Ther, 2023）。本质上，这是对mRNA信号的“生物放大”，使短暂表达转变为持续免疫刺激。

4.AI驱动的mRNA设计：从经验优化到算法设计

当前mRNA疫苗设计仍高度依赖经验，例如5’ UTR、3’ UTR结构如何影响稳定性与翻译效率尚未完全明确。近年来，人工智能和深度学习开始被用于mRNA序列优化，包括调控RNA稳定性、翻译效率及表达水平（Zhang et al., Nature, 2023；Castillo-Hair et al., Nat Commun, 2024）。这一方向的目标，是让mRNA从“可以表达”进化为“可预测、可设计、可优化表达”的工程体系。

Fig 2. The application of DFA and lattice parsing in computational linguistics (left) and its adaptation to mRNA design ( Zhang et al., Nature, 2023).

5.应用场景重构：从晚期治疗转向辅助治疗

临床研究逐渐形成共识：mRNA新抗原疫苗在低肿瘤负荷状态（如术后辅助治疗）中更具潜力。其机制在于疫苗诱导有效T细胞反应通常需要数周甚至数月，而晚期肿瘤进展往往过快，难以等待免疫建立。这一点已在临床试验中得到支持，例如个体化mRNA疫苗mRNA-4157在黑色素瘤辅助治疗中显著降低复发风险（Weber et al., Lancet, 2024）。因此，mRNA疫苗的核心应用场景正在从“治疗晚期疾病”转向“预防复发”。

Fig 3. Risk-adapted PCV clinical trial design and biospecimen collection in the perioperative setting （Nat Biotechnol 2026）.

小结

如果用一句话概括这些趋势，那么下一阶段的mRNA癌症疫苗，或许已经不再只是“更好的版本”，而是在逐步演变为一种全新的免疫治疗范式。从分子层面看，技术正从传统mRNA走向自扩增RNA（samRNA），并叠加AI驱动的序列优化；从功能上看，也从单纯的抗原递送，升级为能够主动调控免疫反应的“免疫编程工具”；在靶点选择上，则从经典的突变抗原，拓展到非经典抗原乃至ERV等更广泛的异常表达空间；而在临床应用上，重心也逐渐从晚期治疗转向术后辅助治疗这一更具潜力的场景。可以预见，真正的突破不会来自某一项单点技术，而更可能出现在这些方向的交汇处——mRNA平台正在成为连接抗原、免疫调控与临床策略的核心枢纽。