过去十余年，核酸药物的快速发展，很大程度上依赖于递送系统的突破。尤其是在mRNA领域，脂质纳米颗粒（LNP）的成熟，使得原本不稳定、难以进入细胞的mRNA，首次具备了系统性给药并在体内表达的能力。随着新冠mRNA疫苗的成功，LNP已成为核酸药物的核心平台，并被广泛应用于蛋白替代、基因编辑和免疫调控等方向。随着mRNA应用场景向肺、免疫系统及肿瘤扩展，递送系统的选择性开始成为关键瓶颈，器官靶向SORT（Selective Organ Targeting）和细胞靶向成为了领域研究的最前沿。在详细论述靶向递送技术之前，我们先来回答一个基本问题：
为什么LNP总是跑去肝脏？
——mRNA递送的“默认命运”从何而来
当我们讨论LNP递送时，往往习惯从“进入细胞”开始讲，但真正决定其命运的步骤，发生得更早。LNP一旦进入血液，并不会以“裸颗粒”的形式存在，而是在极短时间内吸附大量血浆蛋白，形成所谓的protein corona（蛋白冠）。这一层蛋白并非随机，其中一个关键分子是载脂蛋白ApoE。大量研究已经证明，ApoE在LNP表面的富集，是其后续体内分布的核心决定因素之一（Akinc et al., Mol Ther, 2010）。一旦ApoE结合到LNP表面，这个纳米颗粒在体内的“身份”就发生了改变——它不再是一个外源递送系统，而更像一个天然脂蛋白颗粒。换句话说，在进入细胞之前，LNP已经被“重新定义”了，而这种定义，正是后续一切分布行为的起点。
图1：LNP进入血液后形成protein corona，并富集ApoE，ApoE-LNP通过LDLR进入肝细胞
一旦LNP携带ApoE，它就会自动进入人体处理脂质的经典通路。肝细胞表面高度表达低密度脂蛋白受体（LDLR），其生理功能正是识别并摄取带有ApoE的颗粒。因此，ApoE修饰的LNP会被LDLR高效识别并内吞进入肝细胞。这一过程几乎不依赖任何“靶向设计”，而是完全遵循内源性代谢路径。此外，肝脏在结构上对纳米颗粒也具有天然优势，例如窦状内皮的高通透性（fenestration）和极高的血流暴露，使其成为纳米颗粒最容易进入的器官。正因如此，LNP的肝富集并不是工程设计的结果，而是蛋白吸附、受体识别与组织结构共同作用的必然outcome。可以说，LNP不是主动靶向肝，而是被肝“接管”了。
靶向递送：从被动分布到可编程递送
在siRNA药物发展的早期阶段，这种肝靶向特性并不构成问题，甚至是一种优势。许多成熟靶点（如PCSK9、TTR）本身就在肝脏表达，LNP的“默认分布”反而降低了递送难度。然而，mRNA疗法的兴起改变了这一逻辑。mRNA的潜力在于可以在任意细胞中表达功能蛋白，这意味着其应用场景远远超出肝脏，例如肺部疾病、免疫调控以及肿瘤治疗等。但此时，一个根本性矛盾出现了：递送系统仍然将绝大多数mRNA带入肝脏，而非目标组织。因此，问题不再是“表达效率是否足够”，而是“表达是否发生在正确的位置”。这一转变标志着mRNA递送从“效率问题”转向“定位问题”，也使得器官选择性递送成为该领域必须解决的核心挑战。
表1：mRNA药物开发不同应用领域对递送系统选择性的要求
SORT（Selective Organ Targeting）：器官靶向递送
表2. 针对主要器官的SORT关键成分和作用机制。在过去几年，这个方向做了大量的工作，在动物实验中实现了肺、脾、肾等多器官的靶向递送，并建立了完整的筛选方法。
最近由国家纳米中心林耀新实验室发表在《Nature Biomedical Engineering》的研究，首次系统探讨了电离脂质的动态三维空间构象（Spatial Conformation）对器官靶向和内体逃逸的影响，开发了一种全新的AI引导设计策略，通过分子动力学模拟将脂质构象转化为2D密度图，训练机器学习模型，精准筛选出效率比商业脂质高14.8倍的候选分子，实现了脾脏靶向LNP疫苗在极低剂量下即可诱导强烈的体液及细胞免疫，有效根除小鼠肿瘤并产生免疫记忆。
图3. AI引导设计策略，通过分子动力学模拟将脂质构象转化为2D密度图（ Nat. Biomed. Eng., 2026）
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