髓系细胞触发受体2（TREM2）是巨噬细胞识别细胞碎片的关键传感器，通过调控胞葬作用清除凋亡细胞，避免继发性坏死引发的炎症放大，同时启动下游抗炎信号通路，维持组织免疫稳态。在阿尔茨海默病、动脉粥样硬化以及代谢相关脂肪性肝炎（MASH）等疾病中，TREM2的保护作用已被充分证实，其信号通路是炎症性疾病治疗的重要靶点。

然而TREM2的治疗潜力受限于易被蛋白水解切割的固有缺陷：炎症微环境中，炎症介质会上调脱落酶ADAM17水平，该酶在TREM2茎区切割产生可溶性sTREM2，导致膜结合型TREM2功能丧失，胞葬作用受损，造成凋亡细胞清除障碍和炎症持续存在。尽管现有激动性抗体（如AL002）试图阻断切割，但因疗效有限，以及靶向性不足宣告失败，开发能抵抗切割且高效激活TREM2信号的新策略成为破局关键。

近日，山东大学团队在《Cell Reports Medicine》发表重要研究成果，成功研发出合成抗切割TREM2受体（CRT），并构建磷脂酰丝氨酸功能化脂质纳米颗粒（pLNP）靶向递送系统，实现巨噬细胞的原位工程化改造。该研究通过增强巨噬细胞胞葬作用，在MASH和动脉粥样硬化小鼠模型中显著缓解炎症损伤，为凋亡细胞蓄积相关炎症性疾病的靶向治疗提供全新解决方案。

期刊 Cell Reports Medicine

 IF值 10.6

 DOI 10.1016/j.xcrm.2025.102580

CRT在体外体内均展现显著抗炎治疗效果

团队针对MASH和动脉粥样硬化的两种病变特点，对pLNP再次进行个性化表面修饰：在MASH模型中，通过活性氧（ROS）响应连接子偶联sPirb配体，利用MASH肝脏中高表达的ANGPTL8实现肝脏靶向。在动脉粥样硬化模型中，偶联整合素结合肽cRGDfk，靶向粥样硬化斑块中高表达的ανβ3整合素，实现斑块内巨噬细胞的精准靶向。

首先在HFMCD饮食诱导MASH小鼠模型中，经sPirb修饰的pLNP（sPirb/pLNP）递送CRT mRNA治疗4周后，小鼠肝脏的油红O阳性区域显著减少，表明肝脂肪变性得到改善（图4 E-F）。α-SMA阳性区域和肝羟脯氨酸含量降低，肝纤维化程度明显缓解（图4 G），同时TUNEL染色显示凋亡细胞数量减少6倍（图4 H-I）。与TREM2 mRNA治疗组相比，CRT治疗组的血清sTREM2水平无明显升高，M1/M2巨噬细胞比例显著降低（图4 K），血清TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的下调效果更显著（图4 L-N），证明体内CRT具有更优的抗炎效果。

在LDLr敲除的动脉粥样硬化小鼠模型中，cRGDfk修饰的pLNP（cRGDfk/pLNP）递送CRT mRNA治疗4周后，H&E染色和天狼星红染色证实斑块坏死核心面积显著缩小，纤维帽厚度增加（图5 H-K）。同样的，斑块内凋亡细胞数量大幅减少（图5 L-M），斑块内和血清中的促炎因子水平显著下调（图5 N-P），而TREM2 mRNA治疗组仅表现出轻微的斑块稳定作用，未实现显著的抗炎和斑块缩小效果。综上所述，工程化CRT可有效增强TREM2信号通路，在多种疾病模型中促进巨噬细胞介导的凋亡性细胞清除并减轻炎症反应。

本研究首次构建抵抗ADAM17切割的合成型TREM2受体CRT，结合巨噬细胞特异性pLNP递送系统和组织靶向修饰，实现炎症微环境中TREM2信号通路的精准持续激活。通过增强巨噬细胞胞葬作用和抗炎重编程，CRT在MASH和动脉粥样硬化模型中均展现出优于传统策略的治疗效果。

与抗体类策略相比，CRT直接在巨噬细胞内重塑信号通路，避免全身脱靶效应，而mRNA介导的瞬时表达能实现受体活性的时间调控，无永久基因修饰风险，为凋亡细胞相关炎症性疾病提供细胞内在性靶向新策略。