在咱身体里，每一天都有细胞上演花式谢幕：有的安安静静体面退场，不给身体添一丝麻烦；有的轰轰烈烈原地自爆，直接拉响免疫警报；更有狠角色，直接把自己吃死。这些细胞可不是白死，它们主动启动死亡程序，要么是细胞自身衰老，DNA受损修不好；要么是被病原体感染后怕连累全身；要么是为了维持身体平衡，主动“牺牲”自己。而这正是当前肿瘤免疫、炎症性疾病、神经退行性疾病干预的热点，搞懂细胞为什么死、怎么死，才能找到疾病治疗的新突破口。之前咱们公众号已经跟大家详细聊过各种细胞程序性死亡，今天就来个大盘点，把这些细胞经典程序性死亡的名场面，一次性给大家整明白！

凋亡（Apoptosis）是最经典的程序性细胞死亡。这个过程中，细胞会通过蛋白酶有序降解自身关键组分，最终完成一场可控的细胞消亡。

凋亡中的细胞最明显的特征就是起泡和解体。细胞会明显皱缩变圆，细胞膜表面鼓起一个个小泡。细胞核里的DNA和mRNA会结块、碎裂，最后整个细胞解体，分裂成多个包裹着内容物的凋亡小体，被周围的吞噬细胞悄悄清理掉。凋亡全程完全不引发炎症反应。

经典凋亡通路可以分为外源性凋亡、内源性凋亡、DNA损伤诱导的凋亡，整个过程主要靠Caspase和IAP来调控。Caspase是经典凋亡的分子剪刀，靠剪切相关蛋白来启动和执行凋亡。启动型Caspase（Caspase-2、8、9、10）通过剪切激活下游的执行型Caspase，而执行型Caspase（Caspase-3、6、7）通过剪切降解细胞关键组分。和它对着干的是经典凋亡的刹车系统IAP蛋白家族（XIAP、cIAP1、cIAP2、Survivin）。这些蛋白既能直接结合Caspase，让它没法干活；也能给Caspase贴上泛素化标签，让细胞把它回收掉。

除了经典凋亡通路，还存在一条由组织蛋白酶Cathepsin介导的Caspase非依赖性凋亡通路(CICD)。这条通路不需要Caspase参与，执行全靠溶酶体中的Cathepsin。目前学界对CICD的分类仍有一定争议，大多数学者将其归为非经典凋亡，也有部分研究把它视作一类独立的程序性细胞死亡亚型。

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焦亡（Pyroptosis）是一种自带炎症警报的程序性细胞死亡，简单来说就是细胞牺牲自己，拉响全身免疫警报。

焦亡的主要特征是细胞膜破裂和炎症。细胞慢慢肿胀变圆，细胞膜逐渐破裂，释放大量炎症因子，这与不引发炎症的凋亡完全相反。

焦亡的目的是破坏细胞膜、放出炎症因子。想要达成这个目的，就得先在膜上打孔。打孔器就是GSDM家族蛋白。上游的炎症型Caspase（人Caspase‑1、4、5，小鼠对应Caspase11）和颗粒酶A/B会先通过剪切把GSDM激活。被激活的GSDM家族蛋白跑到细胞膜上组装成孔道，让渗透压失衡，细胞就会胀破死掉。这个过程还会放出一大堆炎症相关分子，让炎症和免疫应答升级。

焦亡主要分四大通路，下表给大家列了不同类型焦亡通路在各个阶段的关键区别。

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坏死性凋亡（Necroptosis）是一种长得像坏死的程序性死亡，它和外源性凋亡共享完全相同的上游启动信号（死亡受体信号），但就因为Caspase-8被抑制住了，最后走向了截然不同的结局。

坏死性凋亡和焦亡有点像，都会出现细胞肿胀、细胞膜破裂、胞内内容物外泄，还会引发炎症，但坏死性凋亡的场面要激烈得多。细胞会像吹过头的气球一样快速胀圆，最后直接炸掉。这种形态和坏死几乎一模一样，过程中还会形成坏死小体。

坏死性凋亡的核心调控轴是RIPK1-RIPK3-MLKL。Caspase-8被抑制后，RIPK1就不会被降解，能稳定存在并自己激活自己。激活后的RIPK1会通过磷酸化激活RIPK3，和它一起形成坏死小体。接着激活的RIPK3会通过磷酸化激活MLKL。磷酸化后的MLKL就会像焦亡里的GSDM一样，跑到细胞膜上打洞，破坏细胞膜，导致细胞肿胀破裂。IAP家族蛋白可以抑制坏死性凋亡，它们会给RIPK1和RIPK3贴泛素化销毁标签；反过来，用IAP制剂就能解除这个效应，诱导坏死性凋亡。

自噬性细胞死亡（Autophagic Cell Death, ACD）是巨自噬引起的程序性死亡，简单来说就是巨自噬玩脱了，导致细胞自己把自己活活吃光。

和凋亡的解体，焦亡、坏死性凋亡的炸裂不一样，自噬性死亡几乎看不到细胞或细胞核的破损、碎裂。它的标志性特征就是空泡化。细胞质里会出现很多小泡泡，这些就是自噬体和自噬溶酶体。等这些泡泡把里面包裹的东西消化干净，整个细胞就变成了一堆空壳泡泡。

正常情况下，自噬是妥妥的自救机制。细胞在饥饿、缺氧、或者攒了一堆垃圾的时候，会先解除mTORC1对ULK1复合物的抑制。活化的ULK1复合物会激活PI3K复合物（Beclin-1-VPS34-VPS15-ATG14），生产磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P），并招募WIPI2搭建吞噬泡。ATG12-ATG5-ATG16L复合物结合WIPI2，和LC3脂化系统协同作用，让吞噬泡不断延伸弯曲，把受损的细胞器、错误折叠的蛋白这些废品包进去，最终形成自噬体。自噬体与溶酶体融合，把里面的东西降解，供细胞回收再利用。

但要是危机一直没过去，或者溶酶体出问题了，自噬就刹不住车了。本来自噬只吃废品，现在连正常的组分都给拆了降解。最后细胞把自己吃空了，连基本的生命活动都维持不了，只能死了。

看完这篇硬核干货，相信你已吃透各类经典的细胞程序性死亡的核心区别！它们各司其职，应对不同的情况。凋亡静默清场维持稳态，焦亡和坏死性凋亡暴力自爆激活免疫，自噬性死亡源于自救失控。

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