(文末阅读原文)

肽是天然“可编程”的生物聚合物，氨基酸序列决定其多种功能。研究团队首先将不同长度（3、6、8等）和类型（R、K、D、E、H、T等）的亲水性氨基酸肽段，通过巯基-马来酰亚胺点击化学与DSPE-PEG脂质偶联，形成肽修饰的LNP。通过微流控混合，与MC3、胆固醇、DSPC等共同自组装制备出18种肽修饰LNP（POST-LNP）。通过将修饰不同肽码的LNP包裹荧光素酶mRNA，静脉注射小鼠，检测各器官表达。结果表明3R-LNP（3个精氨酸）能够实现肝脏特异性递送，6R-LNP（6个精氨酸）能够靶向肺部，而6D-LNP（6个天冬氨酸）则能特异靶向脾脏。

进一步的研究发现这种递送效果对肽段长度和氨基酸类型高度敏感，仅单个氨基酸的变化即可切换靶向器官，比如通过去除6R-LNP中的三个R基团，即可将肺部靶向功能转换为肝脏靶向（3R-LNP）（图1c）。而如果对6R-LNP进行定点突变，将末端的精氨酸(R)替换为组氨酸(H)，则其肺部选择性完全消失（图1e-h）。综合表明，通过模块化调整肽段序列，能够精确调控LNP的器官靶向性。

LNP进入体内后，表面吸附血浆蛋白形成“蛋白冠”，决定其器官归巢趋势。为阐明POST编码的器官靶向机制，团队对POST-LNPs的蛋白质冠层进行分析。蛋白质组学分析发现不同肽码修饰的LNP在血浆中形成了特异性蛋白冠，如6R-LNP富集了肺靶向相关的Vtn（Vitronectin）蛋白（图2 e），而Vtn的受体αvβ3整合素在肺部高表达。分子动力学模拟揭示6R肽与Vtn的结合力、刚性、能量释放率在6个R时达到最优，解释了肺靶向的分子力学基础（图2h-m）。体内外实验进一步证实，Vtn蛋白冠通过与肺部高表达的αvβ3整合素受体结合，促进了LNP在肺部的选择性摄取。总之，POST编码通过其冠状蛋白特征实现器官选择性靶向，这些蛋白特征源于肽序列依赖的肽-蛋白亲和力的相互作用。

为了让肽码的设计更加智能化及理性，研究团队开发出基于Transformer的蛋白语言模型，结合AlphaFold 3结构预测和MD模拟，实现了肽码与Vtn蛋白高亲和力的AI辅助设计。如模型给出新设计的RRRYRR肽码在体内外均表现出比6R更强的肺靶向能力，展示了AI数字化、可预测的递送策略，为未来大规模、高通量的递送系统开发提供新范式。

最后团队从普适性的角度出发，验证了POST平台不仅用于多种临床相关的离子化脂质（如SM-102、ALC-0315、LP01）和不同磷脂（DSPC、DOPC、DOPE、HSPC），均能保持器官选择性，而且除mRNA外，POST-LNP还可递送反义寡核苷酸（ASO）等多类型核酸，实现肝、肺、脾的特异性基因沉默。通过调整肽码和配方，POST-LNP可实现胎盘、骨髓、脂肪组织、睾丸等多种器官的选择性递送，具备强大的器官靶向扩展性能。并兼容多重常规基因编辑工具如Cre重组酶mRNA、CRISPR/Cas9系统，完成肝、肺、脾等器官的特异性基因编辑，在功能细胞（如肺泡上皮细胞、脾B/T细胞等）中也能实现有效递送，具备广阔的转化应用前景。

本研究以“肽码”为核心，开创了器官选择性mRNA递送的全新平台，不仅为mRNA疗法的临床转化提供了强有力的技术支撑，也为纳米药物递送、精准医学、AI驱动的生物材料设计等领域带来了深远影响。未来，随着POST平台与高通量筛选、AI算法的结合，“数字化、可编程的体内递送”有望成为现实，推动基因与蛋白替代疗法迈向更广阔的应用前景。