表观组学研究热点之组蛋白修饰小科普

表观组学研究热点之组蛋白修饰小科普

随着高通量测序技术的快速发展，表观遗传变化被越来越多地认为是一个主要的致癌因素，而组蛋白修饰是表观遗传学变化的一大研究方向。经研究发现，组蛋白的修饰对于核小体的结构是有直接影响的，可以通过影响组蛋白-组蛋白、组蛋白和DNA以及组蛋白与伴侣蛋白的结合来影响染色质的结构和动力学，从而导致基因表达的改变，最终促进疾病的发生和进化。

什么是组蛋白？

谈到组蛋白，不得不从染色质开始讲起，作为遗传信息的主要载体，染色质是由细胞核内的DNA、组蛋白、非组蛋白及少量的RNA构成的。染色质的核心区域是由组蛋白八聚体（H2A、H2B、H3、H4）和缠绕在外的DNA组成，每个组蛋白上都伸出了一小段“线头”，这是蛋白质的N端（存在大量可以被修饰的氨基酸，可以被不同的蛋白质结合或作为酶底物位点），也叫尾巴（tail），组蛋白修饰就是在这个尾巴上进行的。组蛋白除了八聚体外，还有一个组蛋白H1，它通常会结合在核小体之间的“连接DNA”上，用以维持DNA环绕在核小体上的状态。

什么是组蛋白修饰？

组蛋白修饰指的是在组蛋白分子上发生的化学修饰，一般是通过添加化学基团到组蛋白分子特定氨基酸残基上来实现的，它主要负责染色质的结构和紧密度调控，从而影响基因的转录和表达。组蛋白的修饰是可逆的，当受到外部因素影响时，这些修饰可以通过染色质修饰酶在特定组蛋白残基上动态添加或删除来调节染色质和核小体之间的相互作用，这个知识点在我们之前的公众号中有提出，也就是“组蛋白修饰之writer、eraser和reader”。

组蛋白修饰的功能多种多样，在转录调控、DNA修复、DNA复制、选择性剪接和染色质重塑都有着重要的作用。组蛋白修饰可以同时在不同位点进行修饰，也可以在同一位点进行不同的修饰类型，这种修饰之间的串扰，一般是所有修饰位点相互作用导致的基因表达的变化。常见的几种组蛋白修饰：甲基化（直接影响或招募调节因子以影响染色质的结构来达到激活和抑制转录的作用）、乙酰化和磷酸化（通过改变组蛋白电荷增加染色质可及性）等。

组蛋白修饰的应用-文献举例

随着我们质谱技术的发展，促使我们发现了一些新的组蛋白修饰，比如组蛋白巴豆酰化，已知组蛋白乙酰化和组蛋白巴豆酰化是由几种相似的酶和代谢状态催化的，且已有研究表明巴豆酰化和乙酰化一样被认为是与转录活性有关，并富集在活性启动子和增强子区域上，可直接增加体外转录速率。

小编为大家带来一篇对于组蛋白巴豆酰化的研究性文献，我们知道一篇高分文献的产出需要前期调研的知识储备、有科学意义的研究问题、合适的实验方案以及可靠的数据与结论。

Inhibition of ACSS2-mediated histone crotonylation alleviates kidney fibrosis via IL-1β-dependent macrophage activation and tubular cell senescence.

IF:12.121

研究问题

慢性肾脏病（CKD）作为肾脏纤维化疾病，目前并无有效的治疗方法，只能最终进展为终末期肾病，影响了全球超过8亿人。因此，探索CKD的确切机制以寻找潜在的药物靶点对于最终阻止其进展具有重要意义。

前期调研的知识储备

异常的蛋白质翻译后修饰（PTM）在 CKD 的进展中变得越来越重要，组蛋白赖氨酸乙酰化（Kac）核赖氨酸巴豆酰化（Kcr）被探索为一种可以影响转录活性的修饰。然而，关于组蛋白Kcr相对于Kac在肾损伤和纤维化过程中的功能作用知之甚少，且Kcr和Kac是由几种相似的酶和代谢状态催化的，所以很难区分并单独探索Kcr的作用。

实验方案

文章结论

确认了组蛋白巴豆酰化的水平与CKD的严重程度呈正相关，通过筛选已知的巴豆酰化/乙酰化因子以确定更能调节H3K9cr的关键因素，最终发现产生巴豆酰辅酶A的酶ACSS2显着增加H3K9cr水平，而不会影响H3K9ac水平，ACSS2缺失后可降低H3K9cr水平，从而延缓肾纤维化的进展。

ChIP-seq和RNA-seq的综合分析表明，受H3K9cr调控的枢纽促炎细胞因子IL-1β在纤维化发生中起关键作用，并且使用两种不同的肾细胞系在体外确认了H3K9ac和IL-1β之间的联系。

此外，H3K9cr介导的IL-1β可能触发巨噬细胞活化和肾小管细胞衰老以延缓肾纤维化，抗IL-1β抗体显著改善了肾纤维化，但是这种方法十分昂贵，作者最终选择了一种更为便宜和易于使用的方式，ACSS2抑制剂，并验证了其效用。

总的来说，作者的研究结果发现，H3K9cr在肾纤维化中发挥着关键的、以前未被认识到的作用，其中ACSS2代表了减缓纤维化肾病进展的有吸引力的药物靶点。

参考文献:

1. Kouzarides T. Chromatin modifications and their function. Cell. 2007 Feb 23;128(4):693-705. doi: 10.1016/j.cell.2007.02.005. PMID: 17320507.

2. Millán-Zambrano, G., Burton, A., Bannister, A.J. et al. Histone post-translational modifications — cause and consequence of genome function. Nat Rev Genet 23, 563–580 (2022). https://doi.org/10.1038/s41576-022-00468-7

3. Li, L., Xiang, T., Guo, J. et al. Inhibition of ACSS2-mediated histone crotonylation alleviates kidney fibrosis via IL-1β-dependent macrophage activation and tubular cell senescence. Nat Commun 15, 3200 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47315-3