脂质纳米颗粒（LNP）及其脑部递送研究
脂质纳米颗粒（LNP）及其脑部递送研究
背 景
在现代医学和药物递送领域，脂质纳米颗粒（LNP）已成为一种前沿的药物递送技术，因其生物可接受性和可生物降解性使其毒性较低，特别适合用于针对脑疾病靶向治疗。但血脑屏障(BBB)的存在阻碍了绝大多数治疗药物到达脑部靶点，如何改善LNP包被药物在血脑屏障(BBB)上或跨血脑屏障(BBB)向脑细胞靶标的递送是脑疾病研究治疗的主要工作之一。
图1. 静脉注射LNP后的生物分布预测。
> 80%的注射剂量在静脉注射后直接进入肝脏。只有<1%或更少的剂量能到达血脑屏障，而< 0.1%或更少的剂量能有效地穿过屏障到达脑实质
LNP的基本特性
脂质纳米颗粒是由脂质分子自组装形成的纳米级颗粒，其大小通常在10-100纳米之间。LNP可以有效包裹各种药物，包括RNA、DNA、蛋白质和小分子药物，保护它们免受体内酶的降解，并提高其稳定性和生物利用度。LNP的表面可修饰特定的靶向配体，实现对疾病特定细胞或组织的精准递送。
图2. LNPs由可电离的阳离子脂质、辅助脂质、胆固醇和PEG-脂质组成，不同类型的小分子和大分子都可能被装载到LNPs中。
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LNP脑部靶向方式
为了克服LNP包裹药物到达中枢神经系统的诸多障碍，目前已经开发出众多药物输送方法，总的来说可分为侵入式和非侵入式给药途径。
1、脑部注射
目前大多数的研究者常使用脑内、皮质内或脑室内注射直接将未经修饰的LNPs输送到大脑，这种侵入式的颅内给药方式虽可绕过血脑屏障直接将治疗药物输送到大脑，但基本限于基础研究，应用于临床仍面临关键挑战。
图3. 小鼠颅内注射LNP示意图(A)。注射Cy5.5-cLNPs后切片观察cLNP在注射脑区的分布及mRNA表达情况(B)
2、靶向修饰
LNPs通过靶向配体和抗体修饰可实现位点的特异性递送，受体介导的内吞作用和/或胞吞作用有利于LNP到达血脑屏障或穿过血脑屏障，增加靶向脑的纳米颗粒的积累。血脑屏障管腔侧存在高表达的转铁蛋白受体、乳铁蛋白和瘦素受体和胰岛素样生长因子受体等受体，将对应的配体修饰在LNP实现脑靶向运输是目前非侵入式LNP递送的主要手段之一。
图4 包被姜黄素的脂质纳米颗粒进行转铁蛋白修饰以介导纳米颗粒通过血脑屏障内皮到大脑运输。
3、离子液体(IL)涂层
离子液体（IL）是指在室温或接近室温下呈现液态的、完全由阴阳离子所组成的盐。其中阴离子-阳离子相互作用不仅控制着IL内部的理化性质，还控制着IL与外部环境的相互作用。阴离子或阳离子的微小结构调整，如烷基链长度、分支、不同化学基团都可以极大地改变体积性质以及由此产生的与生物分子的相互作用。因此，IL的物理化学特性可以合理地应用并扩展到LNP的配方中，以控制LNP与血液的生物相互作用，即所谓的”红细胞搭便车“技术，以克服传统上静脉给药的无法进入脑靶向的障碍，对于未来临床应用具有重大意义。
图5 IL-LNP包被过程及IL-LNP在静脉给药后向血脑屏障重定向的预测机制。
使用胆碱-2-己烯酸的离子液体包裹后的LNP(IL-LNPs)对红细胞膜上鞘磷脂和磷脂酰胆碱具有强亲和而使LNP附着于红细胞（红细胞搭便车）随血液到达脑部。
脑疾病应用
阿兹海默
阿尔茨海默病是一种以认知功能逐渐衰退为特征的神经退行性疾病。LNP可以用来递送RNA干扰分子或小分子药物，靶向并降解致病的β-淀粉样蛋白或tau蛋白，从而减缓疾病进程。
脑癌
脑癌治疗面临的主要挑战之一是如何将足够量的化疗药物递送到肿瘤细胞，同时减少对正常脑组织的损害。LNP可以包裹化疗药物，通过靶向脑肿瘤特有的表面标志物，实现对肿瘤的精准攻击，提高治疗效果，减少副作用。
帕金森病
帕金森病是一种以运动功能障碍为主要表现的神经系统疾病。LNP可以递送基因编辑工具（如CRISPR/Cas9）或神经保护剂，直接作用于受损的神经细胞，修复或替换致病基因，保护神经细胞免受进一步损害。
图6 脑靶向传递系统在治疗脑疾病，包括神经退行性疾病、急性缺血性中风和脑肿瘤方面显示出巨大的希望
总 结
脂质纳米颗粒在脑部药物递送领域展现出巨大的潜力，经过策略开发能够有效穿越血脑屏障，将治疗剂直接递送到疾病部位，提高治疗效果，减少系统性副作用。未来，随着纳米技术和生物技术的进一步发展，LNP在脑部疾病治疗中的应用将更加广泛和深入。对于包括LNP长期安全性评估、靶向递送效率提高以及生产成本控制等一系列挑战也需要作进一步的完善工作。
参考文献:
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