肝脏是人体最大的代谢器官,承担着解毒、合成蛋白质、储存能量等重要功能。然而,肝病一直是全球性的健康问题,如肝炎、肝硬化、肝癌等,严重影响着人类的健康。传统的细胞培养和动物模型在研究肝脏疾病和药物筛选方面存在诸多局限性,而人肝类器官的出现为解决这些问题带来了新的希望。
01
人肝类器官
肝脏类器官(hepatic organoids, HO)是肝脏功能的三维(3D)模型,保留了肝细胞的主要生理特征。目前可以从诱导多能干细胞(iPSC)、胚胎干细胞(ESC)或成体干细胞(ASC)这几种途径生成肝类器官。

图1:不同途径构建肝类器官
(引自:Biology. 2021; 10(9):835.)
02
肝类器官应用
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疾病建模和机制探索
人肝类器官可以模拟多种肝脏疾病,包括遗传性肝病、代谢性肝病、肝炎、肝硬化和肝癌等。通过在类器官中引入特定的基因突变或使用患者来源的细胞,研究人员可以深入研究疾病的发病机制,为开发新的治疗方法提供理论基础。
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药物筛选与毒性评估
人肝类器官在药物研发中具有重要应用。它们可以用于测试药物的代谢、疗效和毒性,帮助研究人员更好地理解药物在人体内的作用机制。与传统的二维细胞培养和动物模型相比,类器官能够更准确地模拟人体肝脏的生理和病理状态,从而提高药物筛选的准确性和效率。
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再生医学
人肝类器官在再生医学领域也展现出巨大潜力。它们可以作为肝脏移植的替代来源,为肝功能衰竭患者提供新的治疗选择。此外,类器官还可以用于研究肝脏再生的机制,为开发促进肝脏再生的治疗方法提供思路。
03
应用案例解读
案例一:疾病建模
肝癌是我国最常见的肿瘤之一,其发病率和死亡率一直居高不下。目前有许多方法用于临床肝癌治疗,但因肝癌分子异质性高,个体疗效差异大而治疗效果不佳。因此许多人提出应该针对患者进行个性化治疗。东南大学的研究人员成功构建了患者来源的肝癌类器官PLCOs,通过不断优化,大幅提高了PLCOs的构建成功率,并且可以保留原始肿瘤的遗传特征。通过药敏筛查,结果显示PLCOs可以准确的预测患者特异性的药物,为个性化治疗提供了有力的依据。

图2:病人来源肝癌类器官用于个性化治疗预测
(引自:Int J Biol Sci. 2024 Oct 7;20(13):5363-5374.)
案例二:药物筛选
动物实验一直是新药上市前验证的金标准,但是人和动物之间存在种属差异,依赖动物实验进行药物开发可能会导致开发的失败。因此开发一个能够准确评估药物的模型迫在眉睫。中国科学院上海营养所的研究者通过对iPSC进行定向分化,获得了人肝类器官HLO。HLO可以用于模拟多种类型的肝脏疾病。在此基础上,研究者们使用TGFβ诱导的HLO纤维化模型进行抗纤维化药物筛选,最终他们筛选到了一个潜在药物SD208。SD208能明显的改善纤维化情况。

图3:iPSC衍生的人肝类器官构建及抗肝纤维化药物筛选
(引自:Cell Regen. 2023 Mar 3;12(1):6.)
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