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什么是细胞因子?(定义、特征)
细胞因子(Cytokine,CK)是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质(多肽或糖蛋白), 具有调节细胞生长、分化、功能、迁移和免疫应答的重要作用。细胞因子通过与特异性受体结合,调控细胞间通讯,参与机体的免疫反应、炎症反应、造血功能及组织修复等生理过程。其组成包括单体(大多数,如IFN-α ),二聚体(如IFN-β)和三聚体(如TNF)三种形式。
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细胞因子研究的历史与发展历程

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细胞因子的分类
根据结构和功能可将其分为六大类,如下表所示:

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细胞因子基本特征
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小分子可溶性蛋白质 (8~30 kDa ), 多为糖蛋白。
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高效性,一般在较低浓度下(pmol/L )即有生物学活性。
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通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应。
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可诱导产生,且合成具有自限性。
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半寿期短。
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效应范围小,绝大多数为近距离发挥作用。
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细胞因子作用方式
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自分泌(autocrine)方式作用于分泌细胞自身,例如T细胞产生白细胞介素-2 (lL-2)可刺激T细胞自身的生长,表现为自分泌作用。
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旁分泌(paracrine)方式对邻近细胞发挥作用,例如树突状细胞(DC)产生的白细胞介素-12(IL-12)刺激邻近的T细胞分化,表现为旁分泌作用。
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内分泌(endocrine)方式少数细胞因子通过循环系统对远距离的靶细胞发挥作用,例如肿瘤坏死因子(TNF)在髙浓度时可通过血流作用于远处的靶细胞,表现为内分泌作用。

细胞因子的作用方式
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细胞因子的功能特点
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多效性(pleiotropism):一种细胞因子可以对不同的细胞发挥不同作用,例如IL-4可活化B细胞并促进B细胞的增殖和分化,也可刺激胸腺细胞和肥大细胞的增殖(动画6-1“细胞因子的多效性”)。
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重叠性(redundancy):两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用,例如IL-2、IL-7和IL-15均可刺激T细胞增殖。
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协同性(synergy):一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能,例如IL-5可增强IL-4诱导B细胞分泌的抗体类别向IgE转换。
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拮抗性(antagonism):一种细胞因子可抑制另一种细胞因子的功能,例如IFN-γ可阻断IL-4诱导B细胞分泌的抗体类别向IgE转换。
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网络性(network):在免疫应答过程中,免疫细胞之间通过具有不同生物学效应的细胞因子相互刺激、彼此约束,形成复杂而有序的细胞因子网络,对免疫应答进行调节,维持免疫系统的稳态平衡。例如T辅助细胞(Th)是调节免疫应答的主要细胞,其核心作用主要通过复杂的细胞因子调节网络实现。

细胞因子的功能特点

细胞因子以网络形式发挥作用
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细胞因子的作用机制
细胞因子与相应受体结合后启动细胞内的信号转导途径从而发挥效应。细胞因子可通过自分泌或旁分泌的方式调节自身受体的表达,亦可诱导或抑制其他细胞因子受体的表达。
细胞因子受体均为跨膜分子,由胞膜外区、跨膜区和胞质区组成,具有一般膜受体的特性,通常在细胞因子名称后面加R (recceptor)表示,例如IL-1R(IL-1受体)、TNFR(TNF受体)等。

细胞因子受体家族
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细胞因子的免疫学功能
调控免疫细胞的发育、分化和功能:调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化和在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能。如骨髓多能造血干细(HSC)发育分化为不同谱系的免疫细胞的过程受到骨髓基质细胞分泌的多种细胞因子调控(IL-7、SCF、CXCL 12等),以及IL-4、IL-5、IL-6和IL-13等可促进B细胞的活化、增殖和分化为抗体产生细胞。

细胞因子调控免疫免疫细胞的发育分化
调控机体的免疫应答:多种细胞因子通过激活相应的免疫细胞直接或间接调控固有免疫应答和适应性免疫应答,发挥抗感染、抗肿瘤、诱导凋亡等功能。如细菌感染时可刺激感染部位的巨噬细胞释放IL-l、TNF-a、IL-6、IL-8和IL-12,引起局部和全身炎症反应,促进对病原体的清除,起到抗菌免疫的作用;病毒感染时机体产生IFN-α和IFN-β,IFN-α/β通过作用于病毒感染细胞和其邻近的未感染细胞,诱导抗病毒蛋白酶的产生而发挥抗病毒作用;例如TNF-α和 LT可直接杀伤肿瘤,起到抗肿瘤作用;TNF-α可诱导肿瘤细胞或病毒感染细胞发生凋亡,活化T细胞表达的Fas配体(FasL)可通过膜型或可溶性形式结合靶细胞上的受体Fas,诱导其凋亡。
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细胞因子与临床
细胞因子和其他免疫分子一样,也是“双刃剑”,既可参与免疫应答,发挥抗感染、抗肿瘤、诱导凋亡等功能,又可在一定条件下也可参与多种疾病的发生。采用现代生物技术研制开发的重组细胞因子、细胞因子抗体和细胞因子受体拮抗蛋白已获得了广泛的临床应用。
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细胞因子风暴(cytokine storm):也称髙细胞因子血症,表现为短期内机体大量分泌多种细胞因子,引发全身炎症反应综合征,严重者可导致多器官功能障碍综合征。
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致热与炎症病理损害:IL-l、TNF-a和IL-6均为内源性致热原,可作用于下丘脑体温调节中枢,引起发热。
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肿瘤的发生及免疫逃逸:细胞因子及其受体表达异常与某些肿瘤发生、发展密切相关。
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免疫系统相关疾病:
(1)超敏反应,如IL-4可促进IgE合成;
(2)自身免疫病,如在类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病患者体内均可检测到过高水平的TNF–a;
(3)免疫缺陷病,如性连锁重症联合免疫缺陷病(X-linked severe combined immunodeficiency,X-SCID)是由于个体IL-2 Ry链基因突变,这类患者由于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等多种受体介导的信号转导通路发生障碍,表现为严重的细胞免疫和体液免疫缺陷;
(4)器官移植排斥反应,如急性移植排斥反应时,受者血清及移植物局部IL-l、IL-2、TNF-a、IFN-7、IL-6等水平升髙;
(5)代谢性疾病,如细胞因子参与糖尿病发病,已知TNF-a可直接杀伤胰岛细胞,干扰胰岛素受体信号转导,降低外周组织对胰岛素的敏感性以及IL-1、IL-6、IL-18、TNF等参与胰岛炎症反应。
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细胞因子直接治疗通过给予外源性细胞因子治疗疾病,例如应用IFN治疗肿瘤及病毒感染;应用GM-CSF刺激造血等。
已批准上市的重组细胞因子药物

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细胞因子拮抗治疗用可溶性细胞因子受体、细胞因子受体拮抗剂或抗细胞因子抗体治疗疾病,例如应用抗TNF抗体治疗类风湿关节炎;应用抗IL-2R抗体防治移植排斥反应等。
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细胞因子R/R拮抗剂、单克隆抗体及其应用




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