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科学前沿 | 重磅突破！新型呋喃衍生脂质纳米颗粒实现高效脑部mRNA递送

2025-06-11 15:58:15

近年来，mRNA技术的迅猛发展为疫苗、癌症治疗、蛋白质替代疗法等领域带来了革命性的突破。然而，尽管mRNA疫苗在新冠疫情中大放异彩，但mRNA药物在中枢神经系统（CNS）疾病治疗中的应用却一直面临巨大挑战。究其原因，主要是血脑屏障（BBB）的存在严重限制了药物向脑部的递送效率。传统的脑部药物递送方式，如脑实质注射、鞘内注射、鼻腔给药等均存在不同程度的缺陷，如侵入性强、患者依从性差、递送效率低等问题。因此，开发一种高效、安全、非侵入性的脑部mRNA递送策略迫在眉睫。

近日，来自西奈山伊坎医学院的研究团队在《Journal of the American Chemical Society》杂志上发表的一篇题为”Furan-Derived Lipid Nanoparticles for Transporting mRNA to the Central Nervous System”的研究论文。该研究设计并合成了一系列新型呋喃衍生脂质纳米颗粒（LNPs），并创新性地利用脑膜淋巴管（MLVs）通路，绕过血脑屏障，实现mRNA药物向脑部的高效递送。

【期刊】Journal of the American Chemical Society

【IF值】14.4

【DOI】10.1021/jacs.4c16326

研究方法：创新设计呋喃衍生脂质纳米颗粒

研究团队首先设计并合成了一系列新型呋喃衍生脂质分子。这些脂质分子以呋喃（Furan）或四氢呋喃（THF）为核心结构，通过不同的功能基团和脂质尾链进行修饰，构建了一个多样化的脂质库。

图1 呋喃衍生离子化脂质的设计与合成

随后，研究人员将这些脂质与DOPE、胆固醇、DMG-PEG2k等辅料按照22: 33.1: 44.1: 0.8摩尔比混合，制备成脂质纳米颗粒（LNPs），并装载荧光素酶（FLuc）mRNA，以评估其脑部递送效率。为了快速筛选出最优的脂质结构，研究团队创新性地采用了批次混合（batch-based）筛选方法，大幅提高了筛选效率，节约了实验动物和时间成本。

主要发现：THF衍生脂质LNPs实现高效脑部递送

通过系统的筛选和优化，研究团队发现：与呋喃核心相比，四氢呋喃（THF）核心的脂质纳米颗粒表现出更优异的脑部mRNA递送效率。特别是四尾链结构的THF脂质（如F10T5和F11T6）表现突出，其脑部递送效率显著高于FDA批准的SM102脂质纳米颗粒。

图2 呋喃衍生脂质体内脑mRNA递送评价

此外，研究还发现F10T5和F11T6脂质纳米颗粒具有显著增强的内吞逃逸能力，能够有效地将mRNA从内吞体释放至细胞质中，从而实现高效的蛋白表达。

图3 LNPs的体外和体内转运效率评估

研究团队通过小鼠实验发现，这些新型脂质纳米颗粒能够通过脑膜淋巴管（MLVs）途径，从颈部深颈淋巴结（dCLNs）进入脑膜，随后进入脑部细胞，实现了对血脑屏障的有效绕过。进一步的实验表明，F10T5和F11T6这两种脂质纳米颗粒不仅能够高效递送mRNA至脑部神经元，还能有效递送至小胶质细胞和星形胶质细胞，展现出广泛的脑细胞递送能力。