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技术分享 | FDA或将终结近百年动物试验，AI+类器官重塑药物临床前安全研究

2025-06-11 15:58:15

2025年4月10日美国FDA一则公告彻底改写了全球药物研发的规则：通过使用新方法 (new approach methodologies, NAMs) 减少或潜在替代动物试验，并逐步取消对单克隆抗体(mAb)及其他药物的动物试验要求。FDA路线图【1】结合基于人工智能的毒性计算模型、体外细胞系及类器官的湿实验验证等新方法（NAMs），旨在使药物开发更高效安全、伦理且预测更准确。

在FDA减少动物试验的临床前安全性研究的路线图中，整合人工智能计算建模和类器官等新方法，这将有助于减少并最终消除动物试验。建模和模拟成为转向非动物方法的关键组成部分。人工智能和类器官将重构临床前药研市场。

根据FDA现代化法案2.0，FDA预计将在今年晚些时候举办一场公开研讨会来讨论非动物性替代方法（NAMs）在药物审批流程中的应用，并将根据定于今年启动的ISTAND试点计划的结果，逐步实施更广泛的政策变革。这一试点项目将由某些制药商在与FDA密切协商后通过使用非动物方法来测试抗体。

实际上，早在2022年9月29日，美国参议院一致通过了FDA现代化法案2.0，该法案取消了新药开发中对动物试验的绝对要求。2022年12月下旬，时任美国总统拜登正式签署这一法案。取消动物试验要求不意味着废除动物试验，而是允许在适当的情况下使用替代方法，如基于细胞实验、微生理系统或生物打印与计算机模型等非动物的实验方法。2023年，首个基于类器官技术获得的新药获批进入临床试验。

（点击图片可跳转至文档）

本文档中的名词：

新药创新科技方法Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs (ISTAND)

模型引导的药物研发（model-informed drug development, MIDD)

定量系统药理学/毒理学 (quantitative systems pharmacology/toxicology, QSP/QST)

免疫肿瘤学的空间定量系统药理学(spatial quantitative systems pharmacology for immuno-oncology, spQSP-IO)

基于生理的药代动力学 (physiologically based pharmacokinetic, PBPK)

类器官（organoid）

基于智能体模型（agent-based models, AMBs）

基于方程模型（equation-based models, EBMs）

偏微分方程（partial derivative equation, PDE）

常微分方程（ordinary derivative equation, ODE）

多尺度模拟 (multi-scale simulations)

有限元方法（finite element method, FEM）

顶点模型（Vertex Model, VM)

离散-连续混合模型 (hybrid discrete-continuum model, HDCM)

数字孪生 (digital twins, DTs)

（上下滑动，查看更多）

案例一：空间定量系统药理学spQSP-IO模型模拟肿瘤-免疫互作和检查点抑制剂的免疫疗法

定量系统药理学(QSP) 是生物医学研究领域的一门学科，使用数学模型和计算机模拟表征生物系统、疾病过程和药物药理学。QSP 的重点是从系统药理学的角度对药物药代动力学(PK)、药效学 (PD) 和疾病过程的机制进行建模。QSP 模型通常由描述药物与生物系统之间相互作用的动力学特性的 ODE 系统来定义。

ABM 模块（图一中央区室）中肿瘤细胞的动态过程

为了连结 QSP 和 ABM 两个模块的肿瘤动态变化，使用 ODE 构建肿瘤细胞动力学的 ABM 规则。

随着肿瘤的生长，当时间 t 足够大时，P1 和 pSc 之间的差值趋近于 0。其他类型癌细胞之间也可得出类似关系。系统渐近地趋于这种状态：即所有类型癌细胞以相同速率 r = (1-k)rs 生长的状态，使得相应类型癌细胞的比例在较长时间 t 后趋近于常数：

假设所有类型癌细胞的生长率都接近 r，则该生长率相当于 QSP 模块中的癌细胞生长率 r，该生长率在 QSP 模块的参数中确定。由于它是 rs 和 k 的函数，在 QSP 参数中设置 k 值并计算肿瘤干细胞（CSC）的生长率 rs = r/(1 - k)。rp 和可独立设置。

在较长时间 t 后，肿瘤持续生长，各类型癌细胞的比例保持为常数，则各类癌细胞的分数(fraction) 计算为：

图一：定量系统药理学模型中细胞和分子在多尺度空间中的运动和相互作用

不同隔室中细胞和分子的运输和相互作用。

左侧：QSP模型：模型包括中央区室、肿瘤引流淋巴结区室、外周区室、肿瘤区室。成熟的抗原呈递细胞处理在肿瘤区收集的肿瘤抗原，并通过淋巴管将其运输到淋巴结区，以启动幼稚细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL)和 T 调节细胞 (Treg)。克隆扩增后，这些细胞通过血液循环（中央隔室）运输并渗出到肿瘤微环境中。

右侧：时空 ABM 模块部分取代了 QSP 模型中的肿瘤区，以更高的粒度和空间分辨率捕捉不同亚型癌细胞和 T 细胞的动态及其相互作用。可溶性细胞因子 IL-2 和 IFNγ 的时空分布由 PDE 描述。

案例一详情请参见参考文献【2】

模拟方法及开源程序：https://github.com/popellab/SPQSP_IO.git

案例二：整合顶点和有限元方法，开发人类结肠类器官模型，来模拟类器官组织结构中生物学与机械力学之间的相互作用，并展示模拟与湿实验结果的一致性。

通过整合顶点和有限元方法，开发人类结肠类器官模拟模型，提高了研究塑造三维组织结构的力学和生物学因素的能力。该模型通过将顶点模型的几何框架与有限元方法的力学分析相结合来形成管腔结构。顶点模型建立初始的空心球形结构，而获取机械力（渗透压、主动收缩、外部诱导）来动态塑造管腔，反映了其从大的球形腔体到较小的不规则腔体的生物进化。这种综合方法为研究类器官管腔形成的机械生物学提供了强有力的工具，在理解组织发育和疾病方面具有潜在的应用。

几何与力学建模

类器官模型结合顶点模型（VM）和有限元方法（FEM）可精确模拟组织架构和机械力（如渗透压、收缩力）对毒性的影响。例如，肠道类器官可模拟药物诱导的屏障破坏或炎症反应。参见图二A中( c ) 和B中（f）：类器官形态，以四种不同的分布箱线图呈现类器官的细胞体积、顶端表面积、顶端/侧面纵横比和铺展距离分布。箱线图和晶须图表示四分位数。

毒性终点预测

类器官模拟可量化细胞形状、组织应力和功能变化（如胆汁分泌、代谢酶活性），为毒性评估提供多维数据。

与AI和细胞系的整合

AI可分析类器官实验生成的大规模影像或组学数据，预测毒性路径。细胞系数据可作为类器官测试的预筛选，降低实验成本。例如，肝类器官结合HepG2细胞系数据和AI模型，可协同预测药物代谢毒性。

可行性增强

类器官模拟的计算框架（如Tyssue、Abaqus）已开源，支持研究人员开发定制化毒性测试模型。

挑战

类器官模拟的计算复杂度高，需高性能计算资源，且动态毒性（如药物累积效应）的模拟仍需优化。

图二：人体结肠类器官有限元方法模型，模拟用福斯可林（Forskolin）增加渗透压的肿胀试验。

A：在肿胀试验过程中对类器官形态进行量化。在CellMask活体标签的基础上在共聚焦显微镜下成像，3D 细胞区室被分割为对照类器官（a）或类器官用 50 μM 浓度的福斯可林处理（b），处理前和处理后 3.5 小时。

类器官形态用四种不同的分布箱线图总结了一个类器官（对照）在初始时间和培养 3.5 小时后的细胞体积、顶端表面积、顶端/侧面纵横比和铺展距离分布。与另一个用 50 μM 的 Forskolin 处理的类器官在初始时间和处理 3.5 小时后各力学行为的比较。箱线图和晶须图表示四分位数（c）。

B：用于计算机模拟膨胀试验的有限元分析加载序列示意图（a）。连续渗透压施加于计算机类器官模型的顶端（蓝色）、基底（红色）和侧面细胞表面。

对 320 个细胞的虚拟类器官进行有限元方法模拟的结果，在计算机模拟类器官模型的全局或剖面视图上以亚细胞分辨率呈现应力 (MISES) 图，用于步骤 1 (b、d) 和步骤 2 (c、e)，分别相当于对照 (b、c) 或肿胀 (d、e) 条件。

类器官形态描述总结了四种不同的分布箱线图：模拟类器官肿胀试验的细胞体积、顶端表面积、顶端/侧面纵横比和铺展距离分布。箱线图和晶须图表示四分位数 (f)。

案例二详情请参见参考文献【3】

JIE

结论

正如FDA新的《减少临床前安全研究中的动物试验路线图》中所述：基于人的类器官实验及建模和仿真可以提供与人类直接相关的洞见，这些洞见不仅可以补充传统的动物研究，而且在许多情况下甚至可以取代传统的动物研究。FDA 的路线图已经发出明确信号，即临床前安全评估的未来在于创新的非动物方法，而建模和模拟将是这一转变的核心。

目前已有软件和模型可用于支持多种建模活动，但许多生物制药公司可能面临的挑战在于制定监管策略，以有效地整合FDA路线图中概述的要点。我们致力于帮助企业解读和应用新的预期，并提供专家指导，以可信任的方式将建模、仿真和风险评估整合到监管策略中。