癌症免疫治疗近年来取得了突破性进展，其中原位癌症疫苗（In Situ Cancer Vaccines, ISCVs）因其个性化、快速转化的优势，成为癌症治疗领域的研究热点。然而，肿瘤细胞自身免疫原性不足，严重限制了ISCVs的临床应用效果。如何有效提升肿瘤细胞的免疫原性，成为当前亟待解决的关键问题。

近日，郑州大学药学院张凯翔教授团队在国际顶级期刊《Advanced Science》上发表了一篇题为Restoring Tumor Cell Immunogenicity Through Ion-Assisted p53 mRNA Domestication for Enhanced In Situ Cancer Vaccination Effect的研究论文。该研究提出了一种创新的肿瘤细胞“驯化”策略，通过离子辅助递送系统 （命名为PRIZE）递送p53 mRNA，有效修复肿瘤细胞内的P53异常，显著提升肿瘤细胞的免疫原性，进而增强原位癌症疫苗的治疗效果。论文中用到的p53 mRNA（货号R1024）由APExBIO提供。

【期刊】Advanced Science

【IF值】14.3

【DOI】10.1002/advs.202500825

【货号】R1024 (p53 mRNA)

原位癌症疫苗（ISCVs）是一种利用患者自身肿瘤细胞释放的抗原，激活机体免疫系统攻击肿瘤的治疗策略。与传统疫苗相比，ISCVs无需事先识别、合成和递送特定抗原，具有快速转化和个性化治疗的优势。然而，肿瘤细胞往往通过降低自身免疫原性，巧妙逃逸机体免疫监视，导致ISCVs的临床疗效受限。

目前，提升肿瘤细胞免疫原性的策略多集中于阻断肿瘤细胞表面的免疫抑制分子（如CD47）或磷脂酰丝氨酸的暴露。然而，肿瘤微环境复杂，单一靶点的阻断往往难以取得理想效果。因此，如何从根本上提升肿瘤细胞的免疫原性，成为亟待解决的难题。

P53蛋白作为重要的肿瘤抑制因子，不仅能诱导肿瘤细胞凋亡，还能调控肿瘤细胞表面主要组织相容性复合物（MHC）I类分子和共刺激分子CD80的表达，从而显著提升肿瘤细胞的免疫原性。然而，约50%的肿瘤患者存在P53基因异常（缺失或突变），导致P53蛋白功能丧失，肿瘤细胞免疫原性降低，免疫逃逸加剧。

因此，研究团队提出了一种创新策略：通过开发名为PRIZE的递送系统靶向肿瘤细胞递送p53 mRNA修复肿瘤细胞内的P53异常，恢复肿瘤细胞的免疫原性，将肿瘤细胞“驯化”为高效的原位抗原库，进而增强ISCVs的治疗效果。

图1 a）PRIZE的合成过程；

图1 b）PRIZE通过靶向驯化的肿瘤细胞并上调P53表达，增强其免疫原性，从而促进有效的抗原呈递。

研究团队设计了一种病毒仿生纳米结构（Virus-Mimicking Nanostructure, VMN），命名为PRIZE。该纳米系统以ZIF-90纳米颗粒为核心，负载p53 mRNA和光热剂ICG，外层包覆红细胞膜（RBCM），并修饰肿瘤靶向肽cRGD和溶酶体逃逸肽L17E，形成病毒仿生结构。

PRIZE具有以下优势：

图2 P53恢复纳米系统的合成与表征

研究团队在P53缺失的4T1乳腺癌细胞和P53突变的MC38结肠癌细胞模型中验证了PRIZE的效果。结果表明PRIZE能够高效递送p53 mRNA和Zn(II)离子，显著恢复肿瘤细胞内野生型P53蛋白的表达和功能。修复后的肿瘤细胞表面MHC I类分子和CD80表达显著上调，PD-L1表达显著下调，肿瘤细胞免疫原性显著提升，成为高效的原位抗原库。

图3 通过PRIZE递送“驯化”恢复肿瘤细胞的免疫原性

研究团队进一步利用PRIZE共递送的光热剂ICG，在近红外激光照射下诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），释放大量肿瘤相关抗原（TAA）和损伤相关分子模式（DAMPs），如钙网蛋白（CRT）暴露和高迁移率组盒1（HMGB1）以及ATP释放等，有效激活树突状细胞（DCs）成熟，进而激活CD8+ T细胞，形成强效的原位癌症疫苗效应。

图4 PRIZE+NIR触发ISCVs的形成

研究团队进一步在小鼠双侧肿瘤模型、肺转移模型和术后复发模型中验证了PRIZE+NIR治疗的效果。结果表明PRIZE+NIR治疗显著抑制原发肿瘤和远端肿瘤的生长，75%的小鼠实现长期生存。

图5 ISCVs在双侧4T1肿瘤模型中的治疗效果

PRIZE+NIR治疗显著抑制肺转移，肺转移结节数量减少60%以上，并且PRIZE+NIR治疗显著激活长期免疫记忆效应，有效防止术后肿瘤复发。

图6 肿瘤转移的预防和肿瘤复发的长期记忆效应

本研究首次提出了通过离子辅助的p53 mRNA递送系统修复肿瘤细胞P53异常，显著提升肿瘤细胞免疫原性的新策略，为原位癌症疫苗的临床转化提供了重要理论依据和技术支撑。未来，该策略有望应用于多种P53异常的肿瘤治疗，推动个性化癌症免疫治疗的发展。